OXIDO NITRICO E INFLAMACION INTESTINAL

La disfunción endotelial (DE) secundaria a estados de choque se caracteriza por una disminución en la liberación de ON por el endotelio (ONLE, ó EDNO de la sigla anglosajona). En caso del intestino, la DE puede producirse por trauma vascular de las arterias mesentéricas o por reperfusión luego de un período de isquemia, reduciéndose rápidamente el ONLE en los primeros 5 minutos de reperfusión a la mitad y a 75%-85% a las dos horas. Esto ocasiona un rápido incremento en la adherencia de leucocitos al endotelio e infiltración de la pared en la primera hora, mediada a través del incremento en la expresión de selectina-P-endotelial. De esta manera se induce la inflamación y mayor pérdida de fluido hacia el intersticio producidos por la lesión inicial, amplificando la respuesta con aparición de choque e hipotensión.

Una prueba a favor de este concepto ha sido dada experimentalmente mediante la administración de ON o de sustancias donadoras de ON, las cuales reducen o inhiben la aparición del estado de choque y la cascada de la inflamación inducida por trauma vascular o isquemia intestinal, explicando, al menos en parte, el factor protector de la L-arginina utilizada en la práctica clínica para pacientes con soporte nutricional enriquecido con éste aminoácido. La inhibición experimental de la ONSc ha demostrado el efecto protector del ON, dado que se produce un aumento en la adherencia e infiltración de leucocitos, así como de albúmina y líquido intersticial.

El mecanismo relacionado es la presencia de O2· y producción de H2O2 que transloca el Factor Nuclear Kappa-B (NF- -B) hacia el núcleo y estimula la transcripción de selectina-P mRNA y a su vez de selectina-P y otras moléculas de adhesión endotelial como el ICAM-1, entre otras. Este mecanismo puede ser revertido mediante donantes de NO, el cual por la vía de la guanilato ciclasa induce marcadamente la expresión del promotor I-kappa-B-alfa que a su vez es el inhibidor de la expresión del NF- -B y por ende de la expresión de selectina-P y de las ICAMs. Por otro lado, el ON es un inhibidor directo de la proteín kinasa-C la cual favorece la firme adhesión de polimorfonucleares al endotelio, evitando la liberación por estos de mediadores citotóxicos, incluido el factor activador de plaquetas y la consecuente cascada inflamatoria. Si bien el ON se muestra favorable en la respuesta a la agresión durante las primeras horas y su inhibición ejerce efecto opuesto, otra cosa sucede cuando evaluamos más allá de este período.

En numerosas situaciones, la ONSi es fuertemente activada en forma prolongada luego de la fase inicial de agresión bajo numerosas situaciones como la endotoxemia, choque hemorrágico, reperfusión post isquemia, sepsis, infección e invasión de la mucosa intestinal. Bajo estas condiciones el efecto protector desaparece y se vuelve agresor mientras que la inhibición de su producción es ahora benéfica. Esta paradoja sin embargo se resuelve parcialmente, dado que el ON por su condición de radical libre tiene un potente efecto en la destrucción de células tumorales y como bactericida de algunos microorganismos, entre ellos la Lysteria, Salmonella y algunas cepas de E. Coli enteroinvasivas según el modelo experimental y sería un factor de defensa del huésped.

A nivel del epitelio intestinal en el polo apical se expresa la ONSi como respuesta a la invasión bacteriana, con producción de ON y su producto terminal el nitrito, en ausencia de citokinas proinflamatorias. La diferencia parece corresponder a la cantidad producida de ON. En condiciones de normalidad, el ON a partir de la ONSc se produce en pequeñas cantidades y las reacciones antes mencionadas se suceden en el citosol y las membranas.

En estas últimas las reacciones de producción de NO2 y N2O3 es 300 veces mayor, la cual se incrementa hasta 15.000 o más veces en caso de inflamación y activación de la ONSi, lo cual contrarresta el efecto benéfico de pequeños aumentos en el citosol de ON a partir de ONSc en la respuesta inicial. Esta situación explica el estado de hiperreactividad mediada por nitritos y nitratos, aminas, tioles y metales al interior de las membranas y su efecto específico sobre las proteínas transmembranas y perimembranas. La inhibición en la formación de estas aminas puede producirse mediante antioxidantes como la vitamina C y al ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) a pesar de no interactuar directamente con el ON. Los dos presentan hallazgos interesantes en relación con situaciones clínicas específicas.

La vitamina C ha sido relacionada con la gastritis crónica inducida por Helicobacter pylori, en la cual existe una menor concentración en la secreción gástrica de esta vitamina favoreciendo el estado inflamatorio de la mucosa; posiblemente la vitamina C reaccionaría con nitratos y nitritos para regenerar ON y evitar las reacciones subsiguientes, con menor formación de nitrotirosina y reducción en la tasa de apoptosis a pesar de la presencia del Helicobacter.

En el caso del 5-ASA, medicamento esencial en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, al cual además de otros mecanismos antiinflamatorios diferentes no menos importantes que operan a grandes dosis, reacciona directamente con el peroxinitrito y reduce la apoptosis inducida por él. Su relación está demostrada ampliamente, en los estudios experimentales de colitis en animales y en la enfermedad inflamatoria intestinal, en los cuales la ONSi se expresa ampliamente en la mucosa, en el epitelio y en las zonas de inflamación.

En forma opuesta, el uso exitoso de donantes de ON, inhibidodres de la ONSi experimentalmente y de antioxidantes como la SOD en sujetos con colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn activas, demuestran el papel jugado por el ON en estas condiciones. Aunque el efecto no es el mismo en diferentes modelos experimentales, probablemente las diferencias sean debidas al modelo utilizado, más que rechazar el papel desempeñado por el ON y sus radicales. Los corticoides, antiinflamatorios por excelencia, reducen la expresión de ONSi al inhibir la producción de NF- -B, posiblemente un mecanismo adicional para la respuesta en sujetos con estas entidades.

El efecto del ON aumentando el flujo sanguíneo de la mucosa intestinal y gástrica, adecuada secreción de moco y menor adherencia de leucocitos ha sido ampliamente estudiada, especialmente demostrando la aceleración en la curación o reducción en la severidad y extensión de ulceraciones inducidas por etanol e isquemia/reperfusión, así como las lesiones mediadas por antiinflamatorios no esteroideos. En el caso del choque endotóxico el intestino tiene un comportamiento diferente a los demás tejidos, pues el exceso en la producción de ON se asocia con vasoconstricción mesentérica en vez de vasodilatación, ocasionando la formación de cortocircuitos arteriovenosos, favoreciendo la isquemia de la mucosa y la translocación bacteriana. En el caso del páncreas, la ONS se encuentra presente en islotes, endotelio y fibras nerviosas, con un papel opuesto de la ONSe y la ONSn, con efecto inhibidor de la primera y estimulante de la segunda.