INTRODUCCION

En el aparato digestivo como en los demás órganos de la economía podemos evidenciar la presencia y los efectos del óxido nítrico (ON), el cual presenta particularidades que le diferencian de los demás. Así, se le ha incriminado por tener efectos tanto benéficos como deletéreos, en los diferentes estudios y modelos experimentales que discutiremos brevemente y en forma separada para el tubo digestivo y el hígado.

OXIDO NITRICO Y TUBO DIGESTIVO

Como se describe en otros capítulos, el ON a pesar de ser una sustancia que forma parte de los denominados radicales libres, tiene funciones muy importantes en la regulación cardiovascular, neuronal y del sistema inmune. Estos dos últimos tienen una representación muy importante en el tubo digestivo, por lo cual al primero se le ha denominado el "cerebro entérico" y el segundo corresponde al mayor acúmulo de células del sistema inmunológico del organismo, los cuales interactúan estrechamente y de manera constante.

Las características ya anotadas nos permiten predecir que en el tubo digestivo se encuentren las tres formas conocidas de enzimas encargadas de su síntesis, es decir, las ON sintetasas endotelial (ONSe), neuronal (ONSn) e inducible (ONSi). En el tubo digestivo se encuentra de manera particular una ONS recientemente caracterizada y que se localiza en el músculo liso, adherida a la membrana y que corresponde a la ONSe, inactivada por la protein-kinasa C. Está acoplada al complejo de proteínas ligadas a GTP y es activada de manera selectiva por el Péptido Intestinal Vasoactivo (VIP) y el Péptido Activador de la Adenil Ciclasa Pituitaria (PACAP).

Las ONSe y ONSn están presentes siempre en las estructuras que las denominan y también llamadas constitutivas (ONSc) las cuales son reguladas por la concentración intracelular de calcio y el complejo Ca2+/Calmodulina; entre tanto la ONSi, independiente de la concentración de calcio intracelular, requiere de estímulos específicos para su producción, como sucede en inflamación aguda y crónica, recordando que el intestino es un órgano expuesto a múltiples antígenos y microorganismos y en el cual la inflamación permanente de bajo grado es característica.

Esta división demarca en términos generales la función y efectos, pues la ONSc se produce en forma permanente, en pequeñas cantidades y por cortos períodos, liberando ON en igual proporción que actúa sobre una molécula o sitio específico y en forma fisiológica. La ONSi se produce en grandes cantidades, por períodos prolongados con la consecuente producción abundante de ON, ocasionando numerosas reacciones en cadena, responsables con frecuencia de efectos nocivos. Así, la deficiencia de la ONSc ocasiona la pérdida de funciones esenciales y la ausencia de la ONSi tendría un efecto protector.

Las acciones del ON pueden separarse en directas o ejercidas por él mismo o indirectas a través de intermediarios producidos en su reacción con otras moléculas. A las primeras corresponden las relacionadas con las proteínas asociadas a metales, especialmente estudiadas las que contienen hierro en forma hem (proteínas-hem). De gran impacto es la reacción del ON con la guanilato ciclasa, que produce GMP cíclico (GMPc) a partir de GTP el cual tiene efectos regulatorios e inhibitorios de la inflamación, al ser el mediador del tono vascular, inhibidor de la agregación plaquetaria y de las interacciones entre leucocitos y endotelio, inhibe el citocromo P-450 y las enzimas ONS, citocromo oxidasa y catalasa.

Pequeñas cantidades de ON estimulan la producción de prostaglandinas (PG), al actuar como quelador del radical superóxido (O2·) liberado durante el estrés oxidativo, evitando el paso del Fe3+ hem a Fe2+ por estos radicales, el cual a su vez inhibe la ciclooxigenasa (COX) necesaria para la síntesis de PG, factor esencial en los mecanismos de citoprotección de la mucosa del tubo digestivo, especialmente la gástrica. En contraposición al efecto protector de la NOSc, la sobreproducción de ON por activación de la ONSi induce una inhibición de la COX, alterando el efecto de barrera de la mucosa.

Otra acción directa del ON se relaciona con la inhibición de la reacción de Fenton, en la cual proteínas-hem en presencia de Fe 3+ reaccionan con el O2· y H2O2 para producir el radical hidroxilo (OH ·) y complejos metálicos, reflejándose en un efecto antioxidante importante y por ende antiinflamatorio. De gran impacto parece ser el efecto del NO en la reducción de formación de proteínas-hem, como la hemoglobina, mioglobina y citocromos, en su reacción con el H2O2 para formar ferril-proteínas-hem, potentes agentes oxidantes citotóxicos y proinflamatorios.

La presencia de un electrón libre en el ON favorece la reacción con otros radicales en igual situación, evitando en el caso de los lípidos la peroxidación por OH · y ferril-proteínas-hem y la formación de potentes sustancias proinflamatorias. Las reacciones indirectas se producen a partir de la producción de óxidos de nitrógeno derivados de la reacción del ON y los radicales superóxido, originando especialmente dinitrogeno-trióxido (N2O3) y peroxinitrito (ONOO) que a su vez funcionan como oxidantes y en reacciones de nitrosación. Esta última ha sido ampliamente estudiada en relación con la inflamación crónica y carcinogenicidad a nivel gastroesofágico al mediar la formación de nitrosaminas y derivados nitrosotioles, potentes carcinogénicos en diversos modelos experimentales.

Por otra parte, el ON produce un grupo de nitrosotioles que se piensa corresponden a los mediadores específicos de su función biológica primordial como factor relajante derivado del endotelio e inhibición de la adhesión de leucocitos al endotelio. La formación de peroxinitrito y su isómero ONOOH altamente reactivo, no sólo facilita la formación de nitratos (NO3) en ausencia de sustrato, sino que es el principal quelante de O2· en ausencia de H2O2 por los macrófagos, neutrófilos y posiblemente el endotelio en condiciones de normalidad, con escasa formación de peroxinitritos en presencia de superóxido dismutasa (SOD).

La formación de nitritos favorece la nitrosación de proteínas, mediante la formación de nitrotirosinas, que altera así las reacciones dependientes de tirosin-kinasas, importantes por su papel como mensajeras intracelulares. Oxido nitrico y celulas musculares intestinales: la ONSe localizada en las células musculares lisas es activada por el VIP, PACAP y Péptido Natriurético Atrial (PNA), los cuales tienen elevada afinidad por el receptor del PNA que está acoplado al Gi-1 y Gi-2, formación de GMP cíclico y activación la ONSe ligada a la membrana, favoreciendo el ingreso de calcio a la célula, hiperpolarización temprana abriendo un canal de potasio y supresión tardía de la conductancia al cloro, hiperpolarizando la célula.

La ONSe del músculo liso intestinal es altamente susceptible a la inhibición por la proteina kinasa-C. La activación de la ONSe por el VIP conduce a relajación del músculo de manera parcial acoplada con la vía de los receptores VIP2/PACAP3 y activación de la adenil ciclasa. La mayor parte del ON liberado en el músculo intestinal por estimulación neural es producida por la ONSe de las células musculares y la restante por la ONSn. La función de esta ubicación es la amplificación del estímulo inhibitorio del ON resultante de la ONSn. De esta manera, el ON de origen neural es liberado en la placa neuromuscular junto con los neurotransmisores inhibidores VIP y PACAP.

La baja cantidad de ON es ampliada por el efecto post sináptico del VIP y PACAP que activan la ONSe del músculo para aumentar la producción de ON en la célula muscular. Este mecanismo es esencial en los diferentes segmentos del tubo digestivo, en relación con la regulación del peristaltismo normal, mediado por las fibras colinérgicas excitatorias proximales y nitrérgicas inhibitorias distales, para favorecer la propulsión normal del bolo intestinal, incluidos el esófago y estómago. Una forma de especialización se establece en los diferentes mecanismos esfinterianos: cardias, píloro y ano, los cuales son estrictamente regulados por esta vía.