El NO reacciona con el anión superóxido producido por la peroxidación lipídica para formar peroxinitrito, el más potente de los radicales libres, que oxida lípidos y proteínas. El peroxinitrito reacciona con los residuos de tirosina de las proteínas para producir nitrotirosina y mediante este mecanismo inactiva enzimas muy importantes como la aconitasa y la citocromo oxidasa (complejo mitocondrial IV). Adicionalmente, el peroxinitrito fragmenta las cadenas del DNA y oxida las bases que lo conforman.

El NO se une al hierro del grupo Hem de varias enzimas como la ciclo-oxigenasa, incrementando la producción de prostaglandinas, y además reacciona con hierro de enzimas que participan en la cadena respiratoria e inhibe a los complejos I y II de dicha cadena, comprometiendo la producción de ATP y produciendo citotoxicidad. El NO se une a un residuo de cisteína en el sitio activado de la gliceraldeído 3 fosfato deshidrogenasa e inhibe su actividad catalítica deprimiendo con ello la glicolisis. Durante la isquemia se expresan los genes de respuesta inmediata (IEGs), de los cuales forman parte el fos y el jun, que son rápida y transitoriamente inducidos por una variedad de estímulos.

Los IEGs tienen un papel crucial en el crecimiento y diferenciación celular, pero sobre todo, intervienen en cambios en el programa molecular de células post-mitóticas, codificando mRNA y proteínas que rápidamente se acumulan después de su estimulación. La expresión de los IEGs posterior a la excito-toxicidad mediada por el glutamato, está relacionada con la muerte o supervivencia neuronal. En modelos experimentales de isquemia en animales, se ha observado que las neuronas piramidales de la capa CA1 del hipocampo resultan particularmente vulnerables a breves periodos de isquemia y mueren después de tres a cuatro días, en contraste con las neuronas piramidales de la capa CA3 o las granulares del giro dentado que sobreviven a la injuria.

En la CA1 las células exhiben un bloqueo irreversible en la síntesis proteica, mientras que las otras poblaciones neuronales pueden recuperarse de dicho bloqueo y efectuar adecuadamente su producción de proteínas . Durante la isquemia y la reperfusión se produce una respuesta inflamatoria y pro-coagulante en el endotelio capilar, con expresión de moléculas de adhesión que facilitan la unión de los leucocitos a las células endoteliales. Los principales determinantes de esta respuesta son el PAF, la trombina, el factor de necrosis tumoral alfa y la interleuquina 1B, y en segundo lugar la IL-6 y la IL-8. Las células endoteliales producen IL-1B que transforma al endotelio local en un estado pro- trombótico al promover el incremento del inhibidor-1 del activador tisular del plasminógeno, endotelina 1 y PAF, disminuyendo la concentración del activador tisular del plasminógeno. Además, la IL-1B amplifica la respuesta inflamatoria al inducir la producción de TNF-alfa, IL-6, IL-8 y factor estimulante de colonias.

El TNF- alfa se libera en neuronas, astrocitos, macrófagos y fibroblastos, favoreciendo la expresión de las moléculas de adhesión endotelial y de citoquinas como IL-1B, IL-6 y moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad tipo I y II. La respuesta a partir del TNF-alfa y la IL-1B resulta en la migración de células inflamatorias al sitio de la injuria isquémica, horas después de la isquemia focal y el pico se alcanza a las 12 horas, disminuyendo rápidamente entre 12 y 48 horas. La IL-6 se observa 3 horas después del evento isquémico y persiste hasta 96 horas, jugando un papel importante en la inducción de los reactantes de fase aguda, incluyendo proteína C reactiva y fibrinógeno. Los niveles de IL-6 en LCR y plasma se han correlacionado con el volumen del infarto y la severidad del pronóstico.

La IL-8 producida por las células endoteliales, monocitos y fibroblastos, activa los neutrófilos liberando radicales libres e incrementando la permeabilidad endotelial, llevando finalmente a injuria tisular. Las células del endotelio cerebral expuestas a la trombina expresan en su superficie selectina-P y selectina-E (figura 6). Esta última alcanza su pico máximo entre 4 y 8 horas posterior a la isquémia y retorna a su línea de base en 24 horas. PATOLOGÍA La caída del flujo sanguíneo cerebral a niveles críticos es el factor más importante en el daño neuronal de los eventos isquémicos. Se estima que la gran mayoría de los casos ocurren por la oclusión vascular, coexistiendo factores de riesgo como edad avanzada, hipertensión arterial, diabetes mellitus, tabaquismo, dislipidemia y enfermedad coronaria.

En el caso de la circulación cerebral, la enfermedad oclusiva de grandes vasos es más frecuente en el origen de la arteria carótida interna, sifón carotídeo y en las porciones proximales de la arteria cerebral media, anterior y basilar, con manifestaciones clínicas dependiendo del vaso comprometido. La enfermedad carotídea extracraneana es más común en caucásicos comparados con negros, hispanos y japoneses. El mecanismo exacto responsable del inicio de la placa ateroesclerótica es desconocido. En presencia de factores de riesgo vascular el daño endotelial se produce en las estrías grasas del lecho vascular y células esponjosas, con un proceso de fibrosis y formación de placas fibrosas meses o años después.

Finalmente la placa puede contener tejido hemorrágico, pérdida de la organización endotelial, calcificación, ulceración y trombosis, limitando el flujo sanguíneo cerebral con desprendimiento de fragmentos y embolización. Las estrías grasas constituyen la lesión más precoz de la ateroesclerosis y se encuentra en edades tempranas observándose como una mancha amarilla que se tiñe con Sudan IV. La placa fibrosa se observa en la tercera o cuarta década de la vida, protruyendo a la luz del vaso. La capa fibrosa está constituida por células de músculo liso y tejido conectivo denso, mientras que el centro lo conforman colesterol, ésteres de colesterol, macrófagos cargados de lípidos denominados células esponjosas, y apolipoproteína B.

El daño endotelial origina un incremento en la adherencia de los monocitos al endotelio y su ulterior migración a la capa íntima, aumentando la formación de estrías grasas y oxidación de las lipoproteínas. Los macrófagos secretan sustancias como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas que inducen la migración de células musculares lisas de la capa media a la capa íntima, y su posterior proliferación, generando la capa fibrosa. Los monocitos se unen a la superficie endotelial por medio de las moléculas de adhesión endotelial VCAM-1, ICAM-1 y selectina P.

Posteriormente migran por el endotelio mediante acción de la proteína quimiotáctica de los monocitos (MCP-1), la cual es activada por la oxidación de las LDL en el músculo liso y en la célula endotelial. Los macrófagos fagocitan los lípidos y asumen la forma de células esponjosas jugando un papel determinante en el proceso fibroproliferativo al secretar factores de crecimiento como PDFG, factor de necrosis tumoral alfa y factor de crecimiento derivado de los fibroblastos e IL-1, que causan la migración de células musculares lisas de la capa media a la íntima. La elevada concentración de LDL incrementa la adhesión de los monocitos al endotelio y su oxidación aumenta la producción de colágeno y la progresión del proceso ateroesclerótico.

Los vasos pequeños pueden afectarse en la hipertensión arterial y en la diabetes por ateroesclerosis. Las arterias penetrantes pequeñas pueden presentar microateromas y las arteriolas lipohialonosis. En esta última aparece una distribución concéntrica y laminar de fibras de colágeno con depósito de sustancias fibrohialinas en la adventicia. A diferencia del compromiso de los grandes vasos, existen pocos elementos celulares y limitada presencia de lípidos. Este proceso típicamente afecta a las arterias lenticuloestriadas y las penetrantes derivadas de la arteria basilar.

La enfermedad oclusiva de pequeño vaso es responsable del 20% de los eventos cerebrovasculares isquémicos, que se denominan infartos lacunares. Los cambios que caracterizan a la enfermedad de pequeño vaso se clasifican en tres grados de acuerdo a la severidad:

Grado 1: reducción del calibre y tortuosidad del vaso con mineralización por depósitos de calcio, fosfato, zinc, hierro y aluminio.

Grado 2: microangiopatía focal con hialinosis y desorganización de la pared del vaso, produciendo infartos lacunares que son pequeñas cavidades habitualmente ubicadas en núcleos básales, corona radiada, cápsula interna, tálamo y puente.

Grado 3: microangiopatía severa y encefalopatía de Binswanger , especialmente relacionada con hipertensión arterial , observándose necrosis fibrinoide, hemorragias intramurales y microaneurismas. La enfermedad isquémica de pequeño vaso puede tener otras causas como angiopatía amiloide, síndrome de anticuerpos antifosfolipidos, lupus eritematoso sistémico, poliarteritis nodosa, angeítis granulomatosa del SNC, sífilis, enfermedad de Lyme y anemia de células falciformes.