INTRODUCCION

Las células endoteliales cerebrales son diferentes a las de otros órganos en dos aspectos fundamentales: Presentan uniones intercelulares estrechas que evitan el paso transcapilar de moléculas polares como iones y proteínas, y adolecen de fenestraciones y vesículas pinocíticas. Como resultado de estas características anatómicas, las células endoteliales cerebrales conforman una barrera celular entre la sangre y el espacio intersticial denominada barrera hematoencefálica, la que permite mantener estable la composición del liquido intersticial, indispensable para un adecuado funcionamiento neuronal.

La barrera hematoencefálica más que una capa pasiva de células, es un complejo metabólico activo con múltiples bombas, transportadores, receptores para neurotransmisores y citoquinas. El papel del endotelio capilar del sistema nervioso central en patologías neurológicas mediadas inmunológicamente se ha reconocido recientemente. Existen algunas áreas del cerebro con capilares donde no existe barrera hematoencefálica. En dichas regiones las características morfológicas del endotelio son similares a otros lechos microvasculares sistémicos, con fenestraciones, vesículas y pérdida de la continuidad en las uniones intercelulares estrechas.

Los principales ejemplos en los cuales se encuentran dichas áreas incluyen la hipófisis, la eminencia media, el área postrema, el receso preóptico, la pineal y el plejo coroide. Los vasos capilares en el tejido neuronal están constituidos por una capa simple de células endoteliales, asociadas a una membrana basal, pericitos y una capa casi continua de astrocitos. Las células endoteliales de los capilares cerebrales tienen una alta resistencia eléctrica y presentan una relación mitocondria /citoplasma alta, secundaria a la actividad metabólica elevada.

El retículo endoplásmico liso es extenso y participa en el control de la concentración intracelular de calcio. Las uniones intercelulares son extremadamente densas y complejas. Su ultraestructura revela una red de filamentos entrelazados con pocos espacios entre ellos y las células endoteliales yacen sobre una membrana basal compuesta por colágeno tipo IV, laminina, fibronectina y el proteoglicano heparano sulfato que, junto con el colágeno tipo IV, provee una capa de soporte estructural alrededor del vaso.

Adosados a la membrana basal se encuentran los pericitos, que son células fagocíticas contráctiles y desempeñan un papel importante en la presentación de antígenos actuando como una segunda línea de defensa. Los astrocitos tienen un papel fundamental en mantener las condiciones de equilibrio en el espacio intersticial.

ANGIOGENESIS

Durante la embriogénesis, el desarrollo de nuevos vasos por medio de la diferenciación de las células endoteliales se denomina vasculogénesis, y el proceso morfogenético mediante el cual se forman nuevos microvasos por ramificación de los preexistentes se denomina angiogénesis, y ocurre durante toda la vida. En el cerebro, la angiogénesis se presenta en respuesta a una variedad de daños tales como eventos isquémicos e infarto, infección, tumores y trauma. Esta respuesta estrictamente regulada contrasta con la angiogénesis incontrolada y persistente que sucede durante el crecimiento tumoral.

En el sistema nervioso central la angiogénesis comprende los siguientes pasos:

Disolución de la continuidad vascular preexistente y migración de las células endoteliales (fig. 1);

Proliferación celular endotelial (fig. 2);

Organización estructural de los microvasos, incluyendo la formación de uniones interendoteliales estrechas.

Esta cascada es regulada por una variedad de biomoléculas angiogénicas positivas y negativas. Los estímulos angiogénicos convierten a las celulas endoteliales en un fenotipo proliferativo y migratorio que expresa factores de crecimiento, proteasas e inhibidores de proteasas, moléculas de adhesión y receptores. Para iniciar el proceso de migración de las células endoteliales, se requieren enzimas proteolíticas que rompan la continuidad de la lamina basal. La uroquinasa, el activador tisular del plasminógeno y una variedad de metaloproteinasas que incluyen gelatinasa y colagenasa tipo IV, pueden romper la matriz proteica de la membrana basal a través de la activación de receptores específicos.

La angiogénesis cerebral durante el desarrollo y los estados patológicos es regulada por los siguientes factores: factor de crecimiento vascular endotelial (VEFG), factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDFG), factor de crecimiento celular endotelial derivado de las plaquetas (PD-ECFG), factor de crecimiento fibroblástico ácido básico, factor de crecimiento transformante alfa (TFG-alfa), factor de crecimiento transformante beta (TFG-beta), factor de crecimiento 1 relacionado con la insulina (IGF-1), integrinas, la selectina -E indispensable para la morfogénesis capilar, moléculas de adhesión endotelio-plaquetarias (PECAM-1) que son importantes para la integridad de las uniones interendoteliales, e interleuquinas 1 (IL-1) y 8 (IL-8) que promueven la proliferación de células endoteliales. La integridad de la microvasculatura y la circulación colateral ayudan a la protección del tejido nervioso después de un evento isquémico. En modelos experimentales se ha observado la activación de células endoteliales a las 48 horas de la isquemia y la formación de nuevos capilares a los siete días.

MECANISMOS DE TRANSPORTE ENDOTELIAL

El endotelio capilar que constituye la barrera hematoencefálica es permeable a ciertas sustancias necesarias para el metabolismo cerebral, tales como oxígeno, glucosa y aminoácidos esenciales. Un determinante básico para que una molécula pueda penetrar la barrera hematoencefálica es su solubilidad en lípidos. Los compuestos altamente liposolubles como etanol, cafeína, nicotina, heroína, oxígeno y bióxido de carbono atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica. Por el contrario, sustancias con baja liposolubilidad o unidas altamente a proteínas no cruzan la barrera y son excluidas del sistema nervioso. La glucosa es un substrato energético primordial para el cerebro, por lo que requiere un sistema de transporte que le permita atravesar el endotelio fácilmente y asegure un aporte adecuado y constante de la misma.

Para tal efecto existe una proteína transportadora en la célula endotelial que se denomina GLUT-1, la que es saturable, estereoespecífica, no dependiente de energía ni de insulina, y permite la difusión facilitada de la glucosa a través de la barrera hematoencefálica. La actividad de esta proteína es suficiente para transportar tres veces más glucosa que la requerida normalmente en el metabolismo cerebral. El endotelio cerebral puede transportar diez veces su peso en glucosa por minuto. En series de niños con epilepsia y retardo mental se ha reportado disminución de GLUT-1 en el endotelio cerebral por mutación en el gen que la codifica.

La epilepsia de estos pacientes responde a la terapia con dieta cetogénica, en la que los cuerpos cetónicos, beta-hidroxibutirato y aceto-acetato, actúan como substrato energético alterno para el cerebro. Existen cuatro sistemas transportadores para aminoácidos en el endotelio de los capilares del sistema nervioso central. Los grandes aminoácidos neutros como fenilalanina, leucina, tirosina, isoleucina, valina, triptófano, metionina e histidina, penetran la barrera hemtaoencefálica tan rápido como la glucosa.

Estos aminoácidos esenciales no se sintetizan en el tejido nervioso y deben ser suministrados por las proteínas de la dieta siendo algunos de ellos precursores de neurotransmisores sintetizados en el cerebro. Debido a que un solo transportador media el movimiento transcapilar de estos aminoácidos, ellos compiten entre sí para penetrar al sistema nervioso, de tal manera que la elevación en las concentraciones séricas de uno de ellos inhibe el paso de los otros a través de la barrera hematoencefálica, siendo importante en ciertas enfermedades metabólicas como la fenilcetonuria, en la cual hay concentraciones plasmáticas elevadas de fenilalanina reduciéndose la captación cerebral de otros aminoácidos esenciales.

El transportador para estos compuestos es el mismo que utilizan la L-dopa, el baclofen y el gabapentin. Los pequeños aminoácidos neutros como alanina, glicina, prolina y el ácido gamma aminobutirico (GABA), son movilizados por otro transportador, que sólo funciona para llevarlos del cerebro a la sangre. Adicionalmente existen sistemas transportadores para aminoácidos básicos como lisina y arginina, que también son esenciales para aminoácidos ácidos como aspartato y glutamato, que son importantes intermediarios metabólicos y neurotransmisores. Los ácidos monocarboxílicos, lactato, acetato, piruvato y cuerpos cetónicos, son transportados por sistemas estereoespecíficos separados.

La proporción de estas sustancias que penetran al cerebro es significantemente más baja que la glucosa. Sin embargo, son importantes substratos metabólicos en neonatos y en ayuno. La capacidad de los sistemas transportadores para ácidos monocarboxílicos es alta en los neonatos debido a su elevada concentración en la leche materna. Las vitaminas son sustancias que no pueden ser sintetizadas por el cerebro y son necesarias en pequeñas cantidades para el metabolismo normal. Existen transportadores específicos presentes en el endotelio del sistema nervioso para la gran mayoría de las vitaminas .

Estos sistemas de transporte tienen una baja capacidad debido a que varios de los compuestos se requieren en pequeñas cantidades y existen mecanismos homeostáticos que preservan su contenido sin necesidad de grandes flujos desde la sangre. Las células endoteliales de los capilares cerebrales están dotadas de una ATPasa sodio-potasio que transporta el sodio hacia el intersticio cerebral y al potasio en dirección opuesta, regulando la concentración extracelular de este útimo generada por la actividad neuronal. La gran mayoría de las proteínas plasmáticas son incapaces de cruzar el endotelio capilar cerebral. En consecuencia, su concentración en el sistema nervioso es muy baja.

Sin embargo, algunas de ellas como insulina, transferrina, vasopresina y factores de crecimiento, que por su peso y liposolubilidad no deberían cruzar la barrera, pueden hacerlo lentamente por un sistema saturable mediado por receptores que se denomina transcitosis. Las células endoteliales del sistema nervioso central tienen receptores para dichas proteínas y una vez se produce la unión del complejo proteína-receptor, se efectúa la endocitosis del mismo, permitiendo el paso de la proteína intacta a través del endotelio.

La barrera hematoencefálica tiene sistemas enzimáticos en el extenso retículo endoplásmico liso de las celulas endoteliales y procesos metabólicos que evitan que ciertas medicamentos penetren al cerebro. En el endotelio existe una proteína de transmembrana dependiente del ATP, denominada glicoproteína P, que es responsable de la salida hacia la luz capilar de algunas drogas no relacionadas estructuralmente, como por ejemplo vimblastina, adriamicina, verapamilo, nifedipina, prazosín, ciclosporina A y digoxina, entre otras.