INTRODUCCIÓN

Existe Un reconocimiento en forma creciente del papel del estrés oxidativo mediado por especies de oxigeno reactivo (EOR), como radicales libres de oxigeno que juegan un importante papel en la patogénesis de la falla cardiaca(1).

MECANISMOS CELULARES Y MOLECULARES DE FALLA CARDIACA IMPLICADOS EN LA REMODELACIÓN MIOCÁRDICA

En los mecanismos implicados en la remodelación miocárdica juegan papel fundamental los mecanismos que participan en el incremento de la masa miocárdica, en la apoptosis y en la matriz extracelular(2). Los estímulos más importantes implicados en la iniciación de la remodelación miocárdica son estímulos mecánicos primariamente, sobrecarga sistólica, aumento de la resistencia periférica etc., y mecanismos claramente asociados al estimulo neuro-humoral del sistema nerviosos autonómico, a través de la norepinefrina y el estimulo a través del sistema renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA) Ver Figura # 1.

Figura # 1.

Estos estímulos descritos siempre tienen un mediador en el ámbito celular entre los mas implicados están la angiotensina II, Endotelina, Citoquinas inflamatorias, Especies de oxigeno reactivo(EOR), Oxido nítrico, Moléculas de adhesión e Integrinas, Ver Figura #2.

Figura #2.

DISFUNCIÓN ENDOTELIAL EN LA PATOGÉNESIS DE LA FALLA CARDIACA:

La patogénesis de la falla cardiaca esta determinada por una respuesta vascular y ventricular a una injuria miocárdica de cualquier etiología. El endotelio juega un importante papel en modular la progresión de la de la remodelación vascular y miocárdica , esta disfunción endotelial parece estar caracterizada por disminución de la síntesis endotelial de oxido nítrico y aumento en la producción de Endotelina-1, esta disfunción endotelial aunque no esta claramente definida, podría estar relacionada con incremento en el estrés oxidativo, activación neuro-humoral y de citoquinas. Ver Figura # 3.

Figura # 3.

RADICALES LIBRES DE OXIGENO:

Los radicales libres de oxigeno, son producidos por la reducción de oxigeno durante muchas reacciones celulares, y han sido implicados en la patogénesis de una gran variedad de enfermedades cardiovasculares y no cardiovasculares, con un aumento importante en la investigación del papel de los radicales libres en la falla cardiaca crónica. Los radicales libres han sido asociados con aterosclerosis coronaria(3), isquemia e injuria de reperfusión ("Stunning" = Aturdimiento)(4)(5).

Adicionalmente los radicales libres de oxigeno son importantes y esenciales en muchos procesos biológicos normales. Pero también pueden ser latamente destructivos si su producción y eliminación no son estrechamente controlados internamente por los procesos orgánicos que participan en este control. El Estrés Oxidativo podría entonces definirse como el imbalance entre la producción de radicales libres y los mecanismos protectores normales que los remueven.(6)

Generación de radicales Libres:

Los radicales Libres son producidos por la actividad de una gran variedad de oxidasas durante muchos procesos celulares normales. Los radicales libres son caracterizados por tener uno o más electrones no pareados los cuales hacen a estas moléculas mas reactivas que las correspondientes no radicales(7). Los radicales libres de oxigeno difieren de difieren de su origen, efecto y reactividad química.

Cuando dos radicales libres reaccionan, estos forman un no radical por la unión de sus electrones no pareados. Y la reacción un radical libre con un no radical puede generar una reacción en cadena que generara nuevos radicales libres(7) Dado que la mayoría de las moléculas en organismos vivientes son No -Radicales, y son por tanto estables, la reacción en cadena de radicales durante procesos metabólicos, puede ocurrir por exposición a radiación o incluso polución o cigarrillo(7). Los radicales libres pueden ser generados por disfunción del sistema de trasporte de electrones mitocondrial, la reacción de la xantina oxidasa, activación de neutrofilos, metabolismo del ácido araquidonico, y auto-oxidación de las catecolaminas. Existe un sinnúmero de especies de oxigeno reactivo. Ver Tabla 1

TABLA 1

RADICALES SUPEROXIDO (O2 º) 

El radical superoxido es una forma reducida de oxigeno, producida por las células fagocíticas a fin de inactivar virus y bacterias, y también es producido por leucocitos, fibroblastos, y células del endotelio vascular. Este radical, es un importante transmisor de señales intracelulares las cuales participan en mecanismos de defensa por fagocitos activados.(7). La liberación excesiva de radicales superoxido ha sido implicada en la aterosclerosis(8), y como factor importante en el desarrollo de hipertensión arterial(9). PEROXIDO DE HIDRÓGENO (H2O2): Como Miembro de la familia de especie de oxigeno reactivos de no-radicales, no tiene un electrón no apareado pero es generado de un compuesto radical por ejemplo O2 º (superoxido). El peroxido de hidrógeno es también formado por algunas oxidasas como el ácido amino oxidasa, Xantina oxidasa, y la NADPH oxidasa (Figura # 4). Algunas de las funciones del peroxido de hidrógeno , incluye la regulación de genes especialmente estos controlados por el factor nuclear Kappa B (NF-kB)(7). Y la inducción de sobrecarga de calcio intracelular en cardiomiocitos para la presentación de disfunción cardiaca(10).

RADICALES HIDROXILO (OH º)

Es considerada como de las especies mas reactivas y de menor vida media. Este radical es generado por ionizacion de molécula de agua por radiación. H2O H º (Átomo de Hidrógeno) + OH º El radical Hidroxilo también puede ser generado por dos reacciones biológicas mayores :

a.) La reacción de FENTON:

En esta el H2O2 se descompone por aceptación de un electrón de la forma reducida de un ion metal :

Fe ++ + H2O2 Fe +++ + OH º + OH -

b). La reacción de HABER-WEISS:

Aquí el OH º es generado por la interacción de O2 º y H2O2 :

O2 º + H2O2 O2 + H2O + OH º

Cuando es generado el OH, se induce un significante daño en la célula, especialmente en las proteínas celulares , carbohidratos, lípidos y DNA, siendo además capaz de generar una reacción en cadena por iniciación de la peroxidacion lipidica. Ver Figura # 4.

OXIDO NITRICO (ON º) :

El oxido nítrico es un importante vasodilatador , neuro transmisor, es sintetizado del aminoácido L-Arginina por las células del endotelio vascular, fagocitos y ciertas células del cerebro. Por otro lado cuando el ON reacciona con moléculas de oxigeno, se produce dióxido de nitrógeno (NO2), y esto inicia la peroxidacion lipidica. El oxido nítrico es también toxico si este reacciona con aniones superoxido O2 º y generar peroxinitrito , una reacción que ha sido implicada en vasoconstricción de las células del músculo liso vascular , así como también en el proceso aterosclerotico (8,9,11,12).

PAPEL DEL HIERRO, EL COBRE Y EL SELENIO EN LA FORMACIÓN DE ESPECIES DE RADICALES LIBRES:

El hierro y el Cobre son considerados los mas comunes iones metal que catalizan la formación de especies de radicales libres de oxigeno vía la reacción de Fenton y Haber-Weiss descritas anteriormente. Ver Figura # 4. En el suero estos iones metales están unidos a proteínas tales como la transferrina, la ferritina y la ceruloplasmina, las cuales han demostrado una capacidad antioxidante 50 veces mayor que la capacidad de la vitamina E presente en el suero(7).

El Selenio es otro Ion metal con propiedades antioxidantes, el cual es abundante en el núcleo, el citosol seguido por la mitocondria y los microsomas. A este Ion se le conocen propiedades Anti-carcinogenicas posiblemente debido a su interferencia con la interacción Radicales libres de oxigeno y DNA(13). La importancia del selenio puede ser también observada por la optima actividad de la glutation peroxidasa dependiente del selenio una importante enzima antioxidante celular(7).

FIGURA # 4.