Mediación de la eONS del "mecanismo acentuado"

El mecanismo acentuado está definido como una vía indirecta la cual media la atenuación por vía muscarínica colinérgica de la estimulación adrenérgica a través de incrementos en el GMP cíclico (GMPc). La acción del ON sobre este mecanismo está dada por el hecho que el ON es el principal activador de las isoformas de la guanilil-ciclasa en muchos tipos celulares(2). Diversos estudios realizados en animales(22-25), han llevado a que se presente cierta controversia en la acción del ON sobre este mecanismo, al parecer en los estudios que han usado tejido atrial aparentemente existen efectos funcionales opuestos del ON sobre el control de la frecuencia cardiaca debido a la interacción de éste con múltiples corrientes eléctricas como por ejemplo, la interacción con canales de calcio tipo L (ICa-L) pero no con los canales potasio-acetilcolina (Ik-Ach), probablemente explica en la aurícula los resultados contradictorios reportados por diversos laboratorios, dependiendo de la preparación y protocolo empleado (estimulación del nervio vago intacto versus aplicación directa de Ach, presencia o ausencia de estimulación adrenérgica inicial, además de las diferencias en las especies usadas.

En muestras de origen humano se ha demostrado una deplección del mecanismo acentuado por inhibidores de la ONS en preparaciones de aurícula estimuladas eléctricamente expuestas a Ach luego de estimulación submáxima con isoproterenol.(20)

Modulación de la respuesta -adrenérgica por iONS

Es conocido que prácticamente todos los tipos celulares del miocardio pueden expresar esta enzima, incluyendo células endoteliales de la microvasculatura, miocitos, neuronas, células musculares lisas de la vasculatura y células inflamatorias. La expresión de la iONS junto con otros mediadores inflamatorios resulta en la inhibición de la respuesta -adrenérgica sin afectar la acción de los receptores 1, probablemente compartiendo los mismos mecanismos usados para la producción de ON endógenamente por medio de la eONS.

Control Neural de los Vasos Sanguíneos

El tono del músculo liso vascular está influenciado por diversos factores tanto adrenérgicos, miogénicos y/o hormonales, donde la participación de cada uno de estos componente ayuda al adecuado mantenimiento del mismo. Ha sido claramente evidenciado que la producción de ON reduce el tono efector vasoconstrictor mediado por el tono simpático del mismo. Al parecer este efecto contra regulador del ON está influenciado por los siguientes mecanismos. En primera instancia, el ON podría influenciar la liberación de noradrenalina en las terminaciones postganglionares. El otro posible mecanismo consistiría en una inhibición de la vía de transducción de la señal noradrenérgica (simpática) intracelular(1,26).

El control del tono vasomotor y de presión arterial por este balance ha sido demostrado en diversos estudios realizados inicialmente en modelos animales. En estudios realizados en humanos, Vita y cols(27) encontraron que en pacientes con disfunción endotelial coronaria evaluada mediante la respuesta vasomotora coronaria a la infusión de Ach presentaban un marcado incremento en la sensibilidad al efecto vasoconstrictor de las catecolaminas, probablemente por la acción antagónica del ON al efecto constrictor del sistema nervioso simpático.

Este mismo efecto fue corroborado mediante la prueba vasodilatadora ante el estrés mental (aumento del tono simpático) en pacientes con y sin disfunción endotelial(28). En sujetos sanos el bloqueo previo de la sintésis de ON, utilizando L-NMMA ha mostrado un incremento mayor en el tono vasomotor ante pruebas que estimulan el sistema nervioso simpático (handgrip), adicionalmente, se ha observado una elevación en el tráfico simpático mediante registro microneurográfíco del nervio peroneo, posterior a la administración de este agente, sugiriendo, que la inhibición de la sintasa de ON tiene un efecto simpatoexcitatorio en humanos(29).

Estudios realizados en animales han documentado una mayor respuesta a la estimulación con norepinefrina cuando se realiza inhibición previa de la sintasa de ON aplicando L-NMMA reflejando un mayor compromiso hemodinámico a nivel intrarrenal(30). Adicionalmente, estudios realizados en arterias mesentéricas y renales en modelos animales, observándose que el estrés de fricción de pared produce liberación de ON induciendo supresión de la vasoconstricción mediada por sistema nervioso simpático, además supresión de la vasoconstricción simpática a nivel espinal.(31,32)

Existen estudios contradictorios en los cuales se demuestra una función simpatoexcitatoria del ON. Mostrada en estudios experimentales tanto en modelos animales como en humanos, en los cuales donde posterior a denervación simpática, la subsecuente vasoconstricción secundaria a la infusión de LNMMA está incrementada, fenómeno que explicaría un posible papel simpatoexcitatorio del ON(33), de igual manera, trabajos recientes han mostrado como la infusión de LNMMA a bajas dosis induce un comportamiento simpatoinhibitorio, mientras que en dosis altas su efecto es simpatoexcitatorio(34). De igual manera otros investigadores demuestran la carencia de asociación entre el SNA y la vía L-arginina-ON(35).

Las posibles razones que podrían causar las contradiccionesdescritas son las siguientes:

1) diferencias en los modelos empleados,

2) diferencias en la forma de evaluación de la función endotelial.

3) el lecho vascular empleado para los estudios puede por sí mismo explicar algunas de las diferencias, debido a que los vasos de resistencia presentan un comportamiento diferente al observado en los vasos de conductancia.

Finalmente algunos autores han propuesto, un papel dual del ON en la regulación del control autonómico del control cardiovascular, mostrando efectos simpatoexcitatorios y simpatoinhibitorios en diferentes circunstancias, secundario tal vez, a diferencias tanto en las dosis empleadas de agonista y/o antagonistas de ON como en el sitio de acción de estos compuestos a diversos niveles del SNA(2, 26, 36).

La existencia de la interacción ON con la actividad vasomotora simpática cumple un papel importante en el mantenimiento de una adecuada perfusión hacia los órganos metabólicamente activos bajo una activación simpática generalizada mediada por ejercicio o estrés. Por otra parte, cuando hay incrementos en la fricción de las paredes vasculares, el endotelio libera ON cuya función es inhibir tanto la liberación como el efecto vasoconstrictor de la noradrenalina(1).

Conclusión

En la presente década se ha logrado conocer la interacción de la vía L-arginina-ON con el SNA, en donde se ha documentado que ejerce un papel importante en el control de la función cardiovascular no sólo por su acción en el sistema nervioso central como en el periférico donde ayuda a establecer un mecanismo contra regulador para garantizar la adecuada perfusión a todos los niveles del organismo, a pesar de los grandes e interesantes avances realizados, no están completamente establecidas las interacciones entre el ON y el SNA. Un mejor conocimiento de esta interacción abre un interesante campo de investigación en la fisiopatología de las enfermedades cardiovasculares además de ofrecer en el futuro nuevas alternativas terapeúticas para el manejo de estas.

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