Inhibición de la respuesta -adrenérgica

Los miocitos cardíacos de una variedad de especies también expresan los receptores de fosfodiesterasa activada -GMPc, o PDE2. Una isoforma de PDE2 ha sido recientemente identificada como un nucleótido primordial en las células de nodo sinusal del conejo, en donde el efecto de "antagonismo acentuado" colinérgico muscarínico modulado por canales de calcio tipo-L, fue completamente abolida mediante un inhibudor específico de la PDE2.(2) La estimulación inducida por ON de la PDE2, con posterior producción de GMPc disminuye la contractilidad del miocito por activación de la protein kinasa dependiente de GMPc (PKG) (13,14). Al parecer, la existencia de activación de estos dos tipos de fosfodiesterasa mediadas por GMPc proveen una explicación para el efecto bidireccional de la estimulación por ON o GMPc en respuesta a estimulación de los receptores -adrenérgicos de los canales de calcio tipo L de conducción y contracción(15,16).

2) Mecanismos independientes de GMPc

Varios investigadores han demostrado que la oxidación de residuos críticos de thiol sobre proteínas reguladoras de ON o peroxinitritos entre las cuales está el receptor para la liberación de calcio cardiaco y los canales de calcio tipo L, pueden estar relacionados a los efectos del ON sobre varios parámetros de contracción cardiaca ejerciendo un efecto bimodal a este nivel (2). Estos efectos son más probablemente obsevados durante altas concentraciones de ON y aniones superóxidos en el contexto de la estimulación de citoquinas inflamatorias que llevan a la inducción de iNOS y estrés oxidativo.

Dentro de las proteínas contractiles reguladoras sensibles a la oxidación, el canal de calcio cardíaco que libera calcio (receptor de rianodina) y el canal tipo-L, tiene una respuesta bimodal durante la poli-S-nitrisilación progresiva. Igualmente, el ON y/o los peroxinitritos pueden potencialmente regular las enzimas indispensables para la regulación del consumo de oxígeno y la generación de ATP dentro del músculo cardíaco, incluyendo la creatinin kinasa y la citocromo C oxidasa.

Estas observaciones promueven la necesidad de integrar los múltiples efectos bi-direccionales del ON sobre el acoplamiento de la excito-contracción y la necesidad de verificar de manera sistemática que cualquier efecto farmacológico de las concentraciones de donantes de ON es representativo de la acción del ON producido por una isoforma NOS específica dirigida a los compartimientos subcelulares. Vía -adrenérgica Los -agonistas incrementan tanto la fuerza como la frecuencia de contracción y elevan la frecuencia de relajación del músculo cardiaco.

En general, el incremento de la fuerza de contracción temprana está relacionada con el incremento en el flujo transmembrana de calcio mediante la fosforilación de los canales tipo-L de calcio, con la subsecuente liberación de calcio inducida por el calcio almacenado en el retículo sarcoplásmico.(2,3) El efecto inotrópico sostenido es consecuencia de la entrada de calcio y la movilización elevada del calcio intracelular. El incremento de la frecuencia de relajación está relacionado con la terminación rápida de la entrada de calcio, incremento en la frecuencia de recaptación y secuestro del calcio en el retículo sarcoplásmico, fosforilación, incremento de la expulsión de calcio mediante intercambio sodio/calcio y disociación de calcio de la troponina luego de la contracción. Las isoformas de la ONS (nONS, eONS, iONS) ejercen un papel importante en la regulación de la vía -adrenérgica dependiendo del tipo de ONS estimulada.

nNOS

Las nNOS han sido identificadas tanto en las terminaciones nerviosas colinérgicas, no-adrenérgicas, no-colinérgicas y en tejido especializado de conducción y en terminales simpáticas del corazón.(2,18) Los miocitos cardíacos al parecer no expresan las nNOS, o la isoforma específica del músculo de nNOS. eNOS Las células endoteliales del endocardio y de los capilares arteriales y venas expresan eNOS en una variedad de especies incluyendo al hombre. De la misma manera, existe evidencia equívoca acerca de la evidencia que los eNOS se expresen en cardiomiocitos de la aurícula, atrio-ventricular, nodal y tejido ventricular en la mayoría de las especies de mamíferos. La presencia de dominios específicos de acoplamiento a la caveolina con eNOS permite la interacción directa de proteínas entre la enzima y la isoforma específica de caveolina respectiva. La demostración reciente que la caveolina 3 se expresa en el sistema T-tubular del músculo cardíaco sugiere un papel potencial de las eNOS en el acoplamiento de la excito-contracción miocárdica.

INOS

Virtualmente todos los tipos celulares dentro del miocardio tienen la capacidad de expresar las iNOS, dependiendo del estímulo apropiado con combinaciones específicas de citoquinas inflamatorias. Estas incluyen a las células endoteliales microvasculares cardíacas, miocitos cardíacas, neuronas, células del músculo liso vascular, y células infiltradas inflamatorias.(2) En corazones humanos que padecen cardiomiopatía dilatada las proteínas iNOS han sido colocalizadas con el factor de necrosis tumoral (TNF) al igual que con otros mediadores inflamatorios como las interleukinas. El hallazgo que los niveles circulantes de citoquinas inflamatorias estan elevados en la falla cardíaca sugieren que el papel de la expresión de iNOS puede ser una respuesta de adaptación o mala adaptación a la respuesta inmune generada por la falla cardíaca, y pone de manifiesto los múltiples papeles fisiológicos además de la regulación autonómica de las iNOS. .(17,18) Regulación de la vía adrenérgica por la nONS En modelos experimentales, la nONS ha sido identificada tanto en terminales nerviosas colinérgicas, no-adrenérgicas no-colinérgicas (NANC), en tejido de conducción y en las terminales nerviosas simpáticas del corazón.(17,18)

Diferentes estudios han confirmado el papel del ON liberado endógenamente por las terminales nerviosas y su papel en el control de la liberación de catecolaminas durante la estimulación eléctrica del nervio simpático al parecer inhibiendo la recaptación o incrementando la liberación de catecolaminas a nivel presináptico(2). Modulación de la respuesta -adrenérgica por el eONS La eONS está expresada en las células endoteliales del endocardio, de los capilares arteriales y venosos además de los cardiomiocitos del atrio, nodo auriculo-ventricular y tejido ventricular en la mayoría de los mamíferos así como en el humano. La eONS es activada por los receptores 1, 2, y 3.

La eONS desempeña múltiples funciones a nivel miocardio teniendo que ver con la modulación del efecto inotrópico, lusitrópico, la generación de arritmias y mediación en el mecanismo del antagonismo acentuado. eONS y retroalimentación negativa para el efecto -adrenérgico inotrópico El efecto de la eONS sobre el inotropismo es dual, y se ha observado incremento en la contractilidad cardiaca con la estimulación de la expresión de esta enzima, sin embargo, la mayoría de los estudios demuestran al ON expresado por la eONS produce atenuación de la respuesta contráctil mediada por catecolaminas(2). La explicación a este fenómeno podría ser dada en razón de estimulación de los diversos receptores -adrenérgicos.

Esto fue demostrado al encontrarse asociación de activación de los receptores 3 con activación de la ONS en tejido ventricular humano produciendo atenuación de la fuerza contráctil, contrastando fuertemente a la respuesta inotrópica mediada por catecolaminas resultante de la activación de los receptores 1 y 2(2, 19) eONS e inducción de arritmias La producción de ON por eONS desencadena un efecto protector contra la génesis de arritmias cardiacas. Esta hipótesis es demostrada en diversos estudios en los que se observa que la inhibición de la síntesis de ON aplicando L-N-mono-metil-arginina en preparaciones atriales humanas estimuladas eléctricamente, se potenció el efecto arritmogénico del isoproterenol a concentraciones submáximas(20), por otra parte se ha observado que la administración de L-arginina intrapericardica protege el miocardio contra la ocurrencia de fibrilación ventricular(21).

Estos hallazgos sugieren la existencia de un papel de las eNOS del miocito en controlar el umbral arritmogénico en las circunstancias en las cuales la expresión de eNOS está disminuida su regulación. El conocimiento que la expresión de eNOS esta mal regulada en el miocardio en falla puede explicar el potencial arritmogénico de los inotrópicos positivos en pacientes con insuficiencia cardíaca. Efectos Lusitrópicos de la eONS Actualmente, no hay una evidencia clara del efecto de la eNOS sobre el lusitropismo, al parecer la probable potenciación de este fenómeno en el contexto de pre-estimulación con agonistas -adrenérgicos ha sido propuesto como resultado de la activación de la protein kinasa A dependiente de GMPc y estimulación que llevaría a desensibilizar los miofilamentos contráctiles del estímulo dado por el calcio.(2)