INTRODUCCION

El control neural de la modulación del tono de los vasos sanguíneos como de la función cardiaca es modulado por un sistema complejo en el cual intervienen el tono simpático y parasimpático, así como la acción de los nervios no-adrenérgicos no-colinérgicos (NANC), y las catecolaminas circulantes. Adicionalmente desde 1990 se ha reportado acción del Oxido Nítrico (ON) no sólo como regulador del tono vasomotor sino como neuromodulador tanto en el sistema nervioso central como periférico(1). La acción del ON sobre los receptores y adrenérgicos cardiacos ha sido previamente demostrada lo cual ha derivado en un mayor entendimiento de la acción de los neurotransmisores en el corazón así como puede ofrecer una nueva alternativa terapéutica en el manejo de las enfermedades cardiovasculares(2).

La presencia de disfunción endotelial y autonómica ha sido ampliamente documentada en el contexto de diversas patologías cardiovasculares. En pacientes con HTA se ha demostrado alteración en la respuesta vasodilatadora endotelial relacionada con disminución de la síntesis o de la acción del ON cuyos mecanismos de alteración no se encuentran completamente esclarecidos.

En la enfermedad isquémica miocardica, en presencia de obstrucción severa la aplicación de inhibidores de la L-arginina con posterior inhibición de la síntesis de ON contribuye a una disminución importante del flujo de la arteria coronaria comprometida, por otra parte, en pacientes con enfermedad coronaria sin obstrucción importante del calibre de estas no es claro el papel que desempeña una adecuada respuesta a la prueba vasodilatadora coronaria con acetilcolina en la evaluación del paciente con dolor torácico con enfermedad coronaria trivial.

En la insuficiencia cardiaca se observa una disminución a la respuesta vasodilatadora, además de acompañarse de una disminución de ON endotelial, por otra parte la expresión de ON a expensas de la sintasa de ON inducible (iONS) con subsecuente producción de radicales libres y aumento del estrés oxidativo aumentando el daño endotelial y celular(3-6).

En éste capítulo se revisa la relación entre la acción del ON con el sistema nervioso autonómico (SNA) central y periférico, y la inter-relación en el contexto de las enfermedades cardiovasculares.

Interacción entre ON y SNA Central

El ON ejerce funciones excitatorias e inhibitorias en regiones específicas del cerebro dependiente no solamente del tipo de célula neuronal, sino de la relación temporo-espacial del ON y sus metabolitos dentro de los tejidos (1).

Regulación central de la actividad simpática

En la médula ventro lateral rostral (MVLR), el ON produce simpatoinhibición mediante inhibición de la descarga de las fibras glutaminérgicas excitatorias en las neuronas presinápticas dentro de la MVLR llevando igualmente a disminución de los efectos excitatorios de la angiotensina II. La aplicación o producción de ON a nivel de la médula ventrolateral caudal (MVLC) produce atenuación de la inhibición gabaminérgica de la MVLR. En el núcleo del tracto solitario (NTS), el incremento de las concentraciones de ON produce simpato-inhibición no solamente por inhibición de los reflejos barorreceptores simpatoinhibitorios sino también por regulación de reflejos simpatoexcitatorios mediados por los quimioreceptores.

Por otra parte, la mayoría de los estudios experimentales proponen que en el NTS, el efecto es primordialmente excitatorio a través de una estimulación retrógrada de la liberación presináptica de glutamato descrito inicialmente en las neuronas del hipocampo(7-10). En conclusión, el ON induce tanto funciones excitatorias como inhibitorias a nivel del sistema nervioso central. Bajo condiciones fisiológicas, el ON liberado endógenamente reduce en general la excitabilidad simpática dentro del cerebro y el tallo cerebral probablemente a través de acciones en regiones más altas del cerebro tales como el hipotálamo o el sistema límbico(1).

Actividad Parasimpática

Diversos estudios han propuesto que el ON modula las neuronas parasimpáticas en el núcleo ambiguo (AMB), así como en el núcleo dorsal del vago (NDV). Adicionalmente, el ON estimula terminaciones nerviosas de los núcleos AMB y NDV. Sin embargo, el mayor efecto cardiovascular de la inhibición sistémica de la síntesis de la óxido nítrico sintasa (iNOS) es una bradicardia de larga duración. Por consiguiente, el ON ejerce sobre la actividad parasimpática una acción similar a la inducida en el sistema nervioso simpático consistente en una disminución global del flujo eferente vagal.

Reflejos Cardiovasculares

Estudios en diferentes especies han analizado el papel del ON sobre los reflejos cardiovasculares. La acción del ON sobre los reflejos cardiovasculares permanece controvertida primordialmente relacionada con las posibles diferencias observadas entre las diversas especies estudiadas, además que aparentemente los reflejos de los barorreceptores arteriales parecen ser menos afectados por el ON en comparación a las vías simpatoexcitatorias ya descritas(1). El estudio de diferentes reflejos cardiovasculares tales como el quimioreflejo, los reflejos músculo-metabólicos presores y los reflejos somatoviscerales pueden inducir efectos inhibitorios directos o indirectos sobre el ON durante la simpatoexcitación refleja.

Además de las acciones inhibitorias del ON a nivel de los receptores periféricos, puede coexistir modulación de la transmisión refleja a nivel central en el NTS y la MVLR. El componente cardio-vagal reflejo se encuentra igualmente comprometido. Un aumento en el tono vagal producido por un aumento en la actividad de los mecanoreceptores cardiopulmonares, por ejemplo el reflejo de Bezold-Jarisch, puede estar reducido por la acción central del ON en el NTS y AMB.

En contraste con la inhibición mediada por el ON de los reflejos exitatorios del tallo cerebral que regulan la actividad autonómica, es menos claro el mecanismo por medio del cual el ON modula el reflejo baroreceptor simpatoinhibitorio en vivo. Los baroreceptores tienen su primera sinapsis a nivel del NTS y posteriormente se dirigen a la MVLC que induce inhibición GABA-ergica de la MVLR.(1,7-10) La activación de las aferentes de los baroreceptores relacionada con aumento de la presión arterial y/o de la amplitud del pulso generan una reducción en el flijo simpático de la MVLR. Varios estudios determinaron el papel del ON sobre el brazo simpático del baroreflejo, pero éstos han sido hetereogéneos y dependen de la especie estudiada. En resumen, en la actualidad no existe un mecanismo definitivo del ON sobre el baroreflejo simpático y aparentemente estos mecanoreceptores son menos afectados por el ON que las vias centrales simpatoexitatorias.

Control neural cardíaco

El ON juega un papel fundamental en el control neural cardíaco y de los vasos sanguíneos que es mediado por su acción simpática y parasimpática. Además de la acción del ON sobre las neuronas preganglionares, el ON modula directamente el sistema nervioso cardiaco compuesto por neuronas post-ganglionares simpáticas y parasimpáticas, neuronas aferentes quimio y mecanosensitivas y las neuronas del circuito cardíaco local(1). Entre el 30% al 40% de dichas neuronas son positivas para ON sintasas (ONS). La liberación endógena y exógena de ON excita éstas neuronas induciendo una acción moderadamente inotrópica y cronotrópica positiva.(1,2)

El ON tiene efectos adicionales a nivel de las terminaciones nerviosas postganglionares parasimpáticas que juegan un papel importante en el corazón. La acetilcolina liberada por estas fibras generan liberación de ON del endotelio coronario que a su vez causan vasodilatación e inhibición colinérgica de los canales de calcio del tipo-L, en las células del marcapaso intrínseco.(11-15) Otros reflejos cardioprotectores como el reflejo de Bezold-Jarisch puede ser aumentado localmente mediante el mecanismo anteriormente descrito.

Por último, se ha observado que el ON inhibe la liberación de noradrenalina de los nervios simpáticos cardíacos. Esta acción puede atenuar la vasocontricción coronaria mediada por el simpático, pero especialmente a altas concentraciones reduce los efectos inotrópicos y arritmogénicos de la estimulación simpática.(1) En general la mayoría de los estudios actuales sugieren efectos cardio-protectores de la liberación de ON en el corazón. Sin embargo, el efecto benéfico o deletéreo de las concentraciones más altas de ON generadas de manera crónica por la insuficiencia cardíaca es menos clara.

Mecanismos intracelulares de acción del ON en las células musculares cardiacas

El ON intracelular tiene efectos relacionados con dos mecanismos; 1) dependientes de la formación de GMP cíclico (GMPc) por activación de la guanilil-ciclasa, y  2) independientes de GMPc. La activación de las dos vías de manera simultánea es otro mecanismo de acción intracelular del ON.

1) Mecanismos dependientes de GMPc

Estimulación de la respuesta -adrenérgica Los miocitos cardíacos de la mayoría de mamíferos, incluyendo al hombre, expresan isoformas del tipo 3 de la fosfodiesterasa o PDE3, las cuales son inhibidas alostéricamente por el GMPc. Algunos estudios han indicado que la PDE3 media los incrementos inducidos por ON en AMP cíclico (AMPc) y la activación subsecuente de canales de calcio tipo L (Ica-L) induciendo inotropismo en cardiomiocitos aislados de las aurículas en ratones y humanos. (11-12)

Teóricamente, los niveles de AMPc podrían ser también regulados por la sobre regulación de las fosfodiesterasas mediante regulación directa de la actividad de la adenil ciclasa o su acoplamiento a los adrenoreceptores mediante la estimulación de la proteina G excitatoria s (2). Por otra parte, incrementos en los niveles de GMPc dependientes de ON han demostrado incrementos en la contractilidad cardiaca por mecanismos independientes del AMPc(2).