1. Introducción

El organismo humano está compuesto por una serie de órganos y tejidos especializados que cumplen funciones específicas. La coordinación y regulación de esta compleja estructura se realiza gracias a la existencia de una serie de comunicadores extracelulares sintetizados bajo el control de un sistema sensitivo y de señales, producidos en una gran variedad de células secretoras y que utilizan como medio de transporte el torrente circulatorio para llevar el mensaje de una necesidad biológica a la célula blanco a distancia, la cual posee un específico receptor para el mensajero y la maquinaria bioquímica necesaria para satisfacer dicha necesidad. Este intrincado proceso de comunicación constituye el Sistema Endocrino y los mensajeros extracelulares son conocidos como hormonas.

El endotelio vascular es un tejido complejo y dinámico que hace parte relevante de la pared vascular, es un tejido especializado que actúa como una lámina de transición entre la circulación sanguínea y la íntima vascular. Su masa total equivale a la masa de cinco corazones y su área aproximada es de 1500 m2.

Se encuentra distribuido por todo el sistema cardiovascular, desde las cavidades cardiacas hasta los capilares y recubre los cuerpos cavernosos y los vasos linfáticos. El endotelio es un órgano multifuncional que responde a estímulos nerviosos, metabólicos, inmunológicos y mecánicos, razón por la cual ha llegado a considerarse una prolongación del sistema neuroendocrino. La gran capacidad de adaptación y disposición de las células endoteliales a las necesidades tisulares, revelan la importancia de esta capa en el funcionamiento de los tejidos, al regular el flujo sanguíneo y los nutrientes por ellos requeridos.

El funcionamiento endotelial depende de la integridad de sus células, de la apropiada conexión establecida entre ellas y de la adecuada producción de sustancias vasoactivas. Cada uno de estos elementos le permiten jugar un papel importante en procesos fisiológicos (regulación del tono vascular, interacción con las células blancas, coagulación, fibrinolisis, agregación plaquetaria, angiogénesis etc.) y patológicos (diabetes, aterosclerosis, trombosis, isquemia coronaria, etc.) del sistema cardiovascular. El endotelio cumple sus funciones a través de la síntesis y liberación de substancias parácrinas y autócrinas entre las que se destacan las prostaglandinas, específicamente la prostaciclina, el óxido nítrico (NO), el factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF) y las endotelinas.

Estos comunicadores están relacionados con las que se conocen como las funciones constitutivas del endotelio, para diferenciarlas de aquellas que el endotelio produce bajo circunstancias de lesión tales como los factores de crecimiento (factor de crecimiento del fibroblasto, factor de crecimiento derivado de la plaqueta, factor de crecimiento semejante a la insulina).

Las funciones constitutivas del endotelio pueden resumirse en cuatro grandes actividades:

1. Actuar como una barrera macromolecular

2. Proporcionar una superficie tromboresistente y fibrinolítica

3. Regular la función del músculo liso manteniendo el tono vascular y la presión arterial.

4. Actuar como un órgano antiaterogénico.

En el presente capítulo revisaremos específicamente el papel que cumple el NO producido en el endotelio vascular y en las células nerviosas centrales y periféricas en la regulación de la función del Sistema Endocrino.

2. La Vía L-Arginina: Óxido Nítrico

El NO es un gas simple que esta compuesto por un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno, los dos elementos más comunes de la naturaleza, tiene una masa molecular de apenas 30 daltons, lo que le convierte en uno de los más pequeños mediadores biológicos actualmente descritos. Por muchos años esta pequeña molécula fue de interés médico solamente por ser un contaminante ambiental y por sus acciones tóxicas debidas a la producción excesiva en los gases de escape de los automotores o como uno de los componentes peligrosos del tabaco.

Sin embargo esta sencilla molécula produjo, luego de su descubrimiento, una verdadera explosión de publicaciones científicas que superan los 30 mil artículos relacionados con NO en algún campo biomédico. La mayoria del NO con relevancia biológica se genera enzimáticamente a partir de L-arginina, oxigeno molecular y fosfato de dinucleótico de nicotinamida y adenina reducida (NADPH), por acción de una familia de enzimas, las oxido nítrico sintasas (NOS), las cuales catalizan la producción de NO, L-citrulina y agua.

En esta reacción se requieren como cofactores tetrahidrobiopterina (BH4), flavinas y calcio-calmodulina. Se considera que por cada molécula de NO formado por acción de las NOS se requiere una molécula de oxígeno y L-arginina y 1.5 moléculas de NADPH. Inicialmente, los electrones son transferidos del NADPH al mononucleótido de flavina (FMN) y al dinucleótido de adenina y flavina (FAD) en el dominio reductasa de las NOS donde la calmodulina se liga, de forma dependiente de calcio en la NOS endotelial (NOSe) y neuronal (NOSn) e independiente de calcio en la NOS inducible (NOSi), para permitir entonces la transferencia de los electrones al dominio oxigenasa.

En ciertas condiciones (déficit de L-arginina o BH4) los electrones son también transferidos al oxigeno, dando lugar a la formación de radical superoxido (O2-) y superoxido de hidrógeno (H2O2). En los mamíferos bajo condiciones fisiológicas normales, el NO se origina de un átomo proveniente del grupo guanidino de la L-arginina y de un átomo de oxigeno que viene de la molécula de oxigeno. En esta reacción la NG-hidroxi-L-arginina es un paso intermedio (figura 1). Figura 1

Al momento han sido identificadas, caracterizadas y clonadas tres isoformas de la enzima, denominadas de acuerdo al tejido en el que primeramente se identificaron, como la NOS neuronal (NOSn) y la NOS endotelial (NOSe) ambas constitutivas y la tercera que es inducible (NOSi) y que fue inicialmente identificada en macrófagos. Pese a que su función es la misma, oxidar a la L-arginina para sintetizar NO y L-citrulina en cantidades equimolares, presentan diferencias en su localización genética, en las características de los genes que codifican estas proteínas, en su estructura misma, en la regulación expresional y en la cantidad de NO que forman, siendo que las constitutivas sintetizan NO en cantidades picomolares mientras que la inducible lo hace en cantidades nanomolares.

Pero también poseen características similares, así, las tres enzimas tienen tres partes principales dentro de su estructura proteica:

1. Dominio catalítico de oxidación localizado en el extremo amino (NH2) terminal a nivel de los residuos 1 a 498, denominado por tanto NOSox, que liga grupos hem, tetrahidrobiopterina, y el sustrato L-arginina.

2. Dominio de unión localizado en el ámbito de los residuos 499 a 530, es el sitio para la unión de calmodulina.

3. Dominio reductasa localizado a nivel de los residuos 531 a 1144 que corresponde a la sección carboxi (COOH) terminal en donde se ligan el FMN, el FAD y el NADPH, denominado NOSred (figura 2).

Figura: Estructura de las sintasas de óxido nítrico.

Dr. Patricio López-Jaramillo; MD. PhD.
Director Científico, Instituto Colombiano de Investigaciones Biomédicas y Profesor Asociado, Facultad de Salud, Universidad Industrial de Santander
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