3.2.2. Asma y rinitis

Estas dos enfermedades respiratorias son con frecuencia investigadas, evaluadas y tratadas juntas por su estrecha unión patogénica, epidemiológica y terapéutica. Por ejemplo, una mayoría relevante de pacientes asmáticos relatan tener síntomas nasales versus una minoría dentro de la población general. La prevalencia de asma en pacientes con rinitis es mucho más alta que la encontrada en la población total. Patofisiológicamente los eventos críticos que motivan el desarrollo de las manifestaciones clínicas de ambas enfermedades suelen ser los mismos. De hecho, muchas de las células, mediadores, citocinas y neurotransmisores participantes en la respuesta del asma y la rinitis son las mismas. El tratamiento de la rinitis ha demostrado mejorar la función pulmonar y disminuir los síntomas en los asmáticos. Además, la terapia sistémica puede tratar ambas enfermedades concomitantemente. (27)

La reacción alérgica induce la aparición de inflamación caracterizada por la acumulación de leucocitos en el sitio de la reacción. El infiltrado celular se distingue por los mastocitos, los linfocitos T y los eosinófilos activados. La inflamación pulmonar resulta tanto del reclutamiento leucocitario como de la a activación celular local. Los mecanismos por los cuales las células son reclutadas son complejos. La migración de los leucocitos hacia la zona inflamatoria hace necesaria la interacción con el endotelio mediada por las moléculas de adhesión pertenecientes a las selectinas, integrinas y la superfamilia de las inmunoglobulinas.

Por otro lado, los eventos relacionados con la adhesión son importantes en las funciones efectivas en la zona de inflamación. La cascada de la adhesión incluye tres etapas: las selectinas inducen la lentitud del leucocito por el vaso; la adhesión de los leucocitos al endotelio implican tanto la acción de las quimocinas derivadas del endotelio como la interacción entre las integrinas activadas con ICAM-1 y/o VCAM-1; es cuando los leucocitos emigran a través de las células endoteliales. La expresión, la activación de las moléculas de adhesión están estrictamente reguladas por los mediadores proinflamatorios y esencialmente por citocinas. Los efectores inmunes responsables de la reacción inflamatoria, tanto en el pulmón como en la nariz, son esencialmente los mastocitos, los linfocitos T y los eosinófilos.

Es importante anotar que los mediadores preformados y los sintetizados posteriormente (e.g histamina, prostaglandinas, leucotrienos y proteasas, hidrolasas y proteínas citotóxicas) y las citocinas/quimocinas producidas por estas células necesitan interactuar con el endotelio. Esto es especialmente cierto para las citocinas/quimocinas, el desarrollo de los eosinófilos, su reclutamiento y activación. Las células endoteliales participan en este proceso, no solamente a través de las moléculas de adhesión, sino también porque producen citocinas(28).

3.2.2.1. Papel de la célula endotelial

Los mecanismos que involucran el reclutamiento de leucocitos han sido estudiados histo-patológicamente con la ayuda de biopsias y lavados broncoalveolares en pacientes asmáticos. Estos estudios han demostrado que las moléculas de adhesión ICAM-1 y en menor grado, la selectina E y la VCAM-1 se expresan en la superficie del endotelio. Una expresión aumentada de la ICAM-1 se observó también en el epitelio bronquial comparada con los controles. Ohkawara y colaboradores demostraron igualmente que la expresión del ICAM-1, VCAM-1 y la selectina E en la célula endotelial vascular estaba notoriamente aumentada concomitantemente con una acumulación local de eosinófilos en la mucosa bronquial de los pacientes asmáticos. Los lavados bronquiales contribuyen a diferenciar los tipos de células y los mediadores específicos (elastasa neutrófila, proteína catiónica del eosinófilo, histamina e interleucina 8) presentes en el estado asmático. Lo anterior permite pensar que existe realmente una activación endotelial durante la reacción inflamatoria pulmonar y nasal. (29)

3.2.2.1.1. Interacción con los mastocitos

Estas células liberan rápidamente mediadores como la histamina y el TNF los cuales juegan un papel primordial en las manifestaciones clínicas. Entre los mediadores la histamina interactúa directamente con la célula endotelial induciendo un incremento de la permeabilidad y una expresión transitoria de la selectina P y la secreción de mediadores lípidos (PG12, PAF y LTB4). Así mismo, la histamina, a concentraciones superiores a 10-6 M, induce un aumento significativo de IL-8. 3.2.2.1.2. Interacción con el macrófago Algunos autores sugieren que el macrófago puede participar en la inducción de la inflamación local observada en el asma bronquial por su capacidad de activar la célula endotelial. En efecto, la unión de los receptores de la IgE y los alergenos causan una liberación importante de TNF e interleucina 6 por parte del macrófago alveolar en los pacientes asmáticos. La secreción de IL-1 también ha sido detectada bajo estas mismas condiciones de estimulación.

3.2.2.1.3. Interacción con los linfocitos T

Se conoce y se acepta en la actualidad que la liberación de los linfocitos aumentan la expresión de las moléculas de adhesión a nivel endotelial. Sin embargo es necesario aclarar que puede haber diferentes zonas en el endotelio para la respuesta por ejemplo, IFN modula la expresión de ICAM-1 y la IL-4 incrementa significativamente las VCAM-1 lo que se traduce en una adhesión preferencial hacia el endotelio por parte de eosinófilos, basófilos y linfocitos T. Estas linfocinas están característicamente relacionadas con las TH1 y/o TH2. En el asma bronquial las células T activadas del tipo TH2 secretan IL-3, IL-4, IL-5 o GMCSF los cuales involucran la maduración y activación de eosinófilos y linfocitos (28,30) La eotaxina es una citocina quimiotáctica (quimiocina) que recluta eosinófilos a través de la activación del receptor CCR3.

Este proceso incluye selectinas, integrinas y quimioquinas. La eotaxina es uno de los miembros de una familia numerosa de ligandos para el receptor CCR3 presente en los eosinófilos, basófilos y linfocitos T. El descubrimiento de la eotoxina en el lavado bronco alveolar de los alérgicos condujo a investigar su papel en el asma. La eotoxina es producida por el epitelio respiratorio después de haber sido estimulado por citocinas y actúa a nivel del CCR3 de los eosinófilos para inducir quimiotaxis. Teniendo en cuenta la noción que la célula T auxiliar, tipo 2 o linfocito tipo TH2, aumenta la producción de IgE a través de la liberación de citocinas, especialmente la IL-4, se podrían correlacionar la IgE total y la eotoxina plasmática como un elemento predictivo de la severidad del asma. Además, la eotoxina puede producir efectos interactuando con otras citocinas de origen diferente a los TH2, como la IL-5 la cual es imprescindible para la liberación, maduración y activación del eosinófilo. (31)

3.2.2.1.4 Biosíntesis de leucotrienos

Los leucotrienos son autacoides lipídicos que actúan como mediadores de la inflamación. Estos compuestos modulan, en parte, a los neutrófilos, la célula endotelial y la función de la musculatura lisa siendo muy importantes en diferentes patologías como el asma, la artritis y la psoriasis. (32) Debido a que los leucotrienos regulan la permeabilidad vascular, la adhesión leucocitaria, la quimiotaxis y el tono de la vasculatura lisa, su importancia amerita referenciarlas patofisiológicamente. Es aceptado que como elemento bioquímico, la célula endotelial en cultivo no expresa actividad de la 5-lipoxigenasa y por lo tanto, no tendría capacidad para general LTA4 de novo.

Sin embargo, esta célula podría contribuir a la síntesis de leucotrienos metabolizando el LTA4 generado y liberado por otro tipo de células. La liberación de intermediarios lípidos inestables por una sola célula seguida por la conversión final de un producto biológicamente importante gracias a la acción de la célula endotelial (metabolismo transcelular) es un proceso trascendente. Inicialmente Marcus descubrió este tipo de interacción metabólica par la síntesis de la prostaciclina como resultado de la colaboración entre plaquetas y células endoteliales.

Recientemente, vías similares han sido descritas para el LTC4 y LTA4 comprometiendo a los polimorfonucleares y células endoteliales y la crucial función biológica mediada por esas células. Feinmark centró su atención en su interacción bioquímica como posible fuente de leucotrienos(32). De acuerdo a este investigador, y bajo condiciones fisiológicas, las células endoteliales están en permanente contacto con los polimorfonucleares circulantes los cuales son fuente importante de LTA4. Las células endoteliales contienen LTC4 sintetasa y LTA4 hidrolasa por lo que están en capacidad de convertir el LTA4 exógeno en otros productos biológicamente activos. Por ejemplo, los polimorfonucleares, por sí solos, pueden generar LTB4 pero cuando se ponen en contacto con las células endoteliales la producción de LTC4 puede aumentarse hasta 10 veces.

Otras vías importantes son la facultad que tiene el endotelio de convertir el LTC4 en LTD4 y la posibilidad de modular la función de los polimorfonucleares. Debido a que los leucocitos son la fuente de LTA4 requerido para la síntesis endotelial y la producción de LTB4 , la inhibición de la 5-lipoxigenasa por parte de la célula endotelial adquiere la mayor importancia. Ham y colaboradores encontraron que la PGI2 inhibe la síntesis de leucotrienos. Por otro lado, las prostaglandinas vasodilatadoras pueden aumentar el edema particularmente cuando ésta depende de la acción de polimorfonucleares. Esto podría sugerir, tal vez, que la prostaglandinas son efectivas a nivel vascular pero no bloquean la 5-lipoxigenasa.

3.2.2.1.5 Importancia del óxido nítrico

En los últimos años el óxido nítrico (NO) ha adquirido importancia como vasodilatador y mediador inflamatorio. El NO es generado a partir de la L-arginina bajo la acción de la NO sintetasa la cual existe bajo la forma constitutiva y la inducible. (c NOS e iNOS respectivamente). Se ha podido, usando técnicas inmunológicas, demostrar que la iNOS está presente en volúmenes apreciables en el epitelio bronquial de los asmáticos, es que respalda la hipótesis que existe un aumento en la generación de NO asociada con la respuesta inflamatoria de las vías aéreas.

Además, se ha podido detectar NO en la espiración de los asmáticos y riníticos. La producción de NO por el epitelio humano puede ser inhibida con la administración de corticoides(33). Hunt y colegas publicaron en el A.J Respir Crit Care Medicine el año pasado (pp694-699) un artículo muy interesante donde se plantea la hipótesis de la disminución del pH del fluido que reviste las vías aéreas (de 7,65 en los sujetos control a 5,2) como causa del aumento de NO espirado en los pacientes asmáticos. El NO espirado parece originarse del reservorio del nitrito microalveolar (NO2) presente en el líquido de revestimiento de las vías aéreas de todas las personas, pero muy aumentando en los asmáticos. La explicación bioquímica es sencilla: el nitrito bajo condiciones ácidas se convierte en ácido nitroso (HNO2). Este HNO2 libera el NO en las vías aéreas. NO2 - + H+ HNO2 2HNO2 N223 + H2O N2O3 NO. + NO2 . (1)

La acidificación del nitrito introduce a su vez otros cambios como la nitración de la tirosina lo que explicaría el incremento de nitrotirosina en el gas espirado de los asmáticos. NO2. (vía ecuación 1) + tirosina tirosil + HNO2 NO2 . + tirosil. tirosina - NO2 Hunt y colaboradores demostraron adicionalmente que la administración de glucocorticoides normaliza el pH del fluido de los asmáticos. Por ello, los glucocorticoides disminuyen la exhalación de NO y los niveles de nitrotirosina a nivel epitelial. Quedan algunas interrogantes para resolver, por ejemplo ¿qué relación existe entre la acidificación y la inflamación de las vías aéreas? La disminución del pH es consecuencia de la inflamación o ¿causa? ¿En cuánto contribuye la i NO sintetasa en el proceso? Las respuestas darán, sin duda, nuevos derroteros en el análisis del asma y comprenderemos mejor el papel trascendental de la célula endotelial.

Carlos E. Sánchez David
Internista - Neumólogo
Presidente Colegio Panamericano del Endotelio
Capítulo Colombia

Referencias Bibliográficas

1. West, JB. Estructura y función. En: Fisiología Respiratoria. Editorial Médica Panamericana, Buenos Aires, 1981.

2. Restrepo Molina J, Torres CA. Consideraciones Morfológicas sobre el Aparato Respiratorio. En: Neumología - Fundamentos de Medicina. Editado por Cecilia Chaparro, Carlos Award y Carlos Torres. Corporación para Investigaciones Biológicas. Medellín, 1998.

3. West, JB. Mecánica de la Respiración. En: Fisiología Respiratoria. 2ª Edición. Editorial Médica Panamericana, Buenos Aires, 1981.

4. Sánchez David CE. Mecanismos de defensa del aparato respiratorio. En: Neumología - Fundamentos de Medicina, 5ª edición. Corporación para Investigaciones Biológicas. Medellín, 1998.

5. Abbas AK. Células y Tejidos del sistema inmunitario. En: Inmunología celular y Molecular. Editado por Abul K Abbas, Andrew H. Lichtman y Jordan S. Pober. Interamericana - McGraw-Hill, Madrid, 1995.

6. Lauweryns JM. Hypoxia-sensitive neuro-epithelial bodies-intrapulmonary secretory neuroreceptors modulated by the CNC Z Zellforsh 1973; 145:521.

7. KarpG. Papel de la adherecnia celular en la inflamación y la metástasis. En: Biología celular y Molecular. Editado por Gerald Karp. McGraw-Hill Interamericana, México, 1998.

8. Health D. The Pathology of pulmonary hypertension. Eur Respir 1993; Rev 3: 555.

9. Giard A, Saleh D. Reduced expression of endotelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1995; 333: 214.

10. Dinh - Xuan AT, Higenbottam TN. Impairment of endothelium - depend pulmonary artery relaxation in chronic obstructive lung disease. N Engl J Med 1991; 324: 1539.

11. Páez Maya S., Reyes Pérez P, Serrano F. Fisiología respiratoria. En: Neumología - Fundamentos de Medicina - 5ª edición. Corporación para Investigaciones Biológicas. Medellín, 1998.

12. Moore TM, Chetham PM, Kelly JJ. Signal transduction and regulation of lung endothelial cell permeability. Interaction between calcium and CAMP. Am J Physiol 1998; (Lung Cell Mol Physiol 19): L203.

13. Berridge M. Elementary and global aspects of calcium signaling. J Physiol (Lond) 1997; 499: 291.

14. Chetham PM, gulddemeester N. Ca++ inhibitable adenyl cyclase and pulmonary microvascular permeability. Am J Physiol 1997; (Lung cell Mol Physiol, 17): L22.

15. Persson MG, Gustafsson LE. Endogenous nitric oxide as a probable modulator of pulmonary circulation and hypoxic prssor response in vivo. Acta Physiol Scand 1990; 140: 449.

16. Moncada S, López P. La actividad biológica del endotelio vascular. Investigación y Ciencia 1991; 176: 60.

17. Anggard EE. The endothelium the body's largest endocrine gland? J Endocrinol 1990; 127: 371.

18. Loscalzo J. Nitric oxide and vascular disease (edit) N. Engl J Med 1995; 333: 251.

19. Yates DH, Kharitonov SA, Robbins RA. Effect of a Nitric Oxide Synthase Inhibitor and a glucocorticosteroid on Exhaled Nitric Oxide. Am J Resp Crit Care Med 1995; 152: 892.

20. Moncada S, Palmer RMJ, Higgs EA. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology Pharmacol Rev 1991; 43: 109.

21. Christman BW, Mc Pherson CD, Neuman JH et al. An imbalance between the excretion of thromboxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327:70.

22. Harlan JM, Killer PD, Harber LA. Neutrophil mediated endothelium injury "in vitro". J. Clin Invest 1981; 68: 1394. }

23. Lackie JM, Smith RPC. Interactions of leukocytes and endothelium. In: Cell adhesión and mortility. Curtis ASG, Pitts JD, eds. Cambridge University Press, Cambridge 1980.

24. Tonnesen MG, Snedly LA. Neutrophil - endothelial cell interactions. J Clin Invest 1984; 74:1581.

25. Luscher TF. Endothelin: Systemic Arterial and Pulmonary Effects of a New Peptide with Potent Biologic Properties. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 556,.

26. Aenggard E, Galton S. The fate of radioiodinated endothelin-1 and endothelin -3 in the rat. J Cardiovasc Pharmacol 1989; 13 (suppl 5:46).

27. Uchida Y, Ninomiya H. Endothelin, a novel vasoconstructor peptide, a potent bronchoconstructor. Eur J Pharmacol 1988; 154: 227.

28. Holgate ST, donna ED, Lackie PM. Epithelial mesenchymal interactions in the pathogenesis of osthma. J. Alergy clin Inmunol 2000; 105: 193.

29. Hirvoner MR, Ruotsalainen M, Roponen M. Nitric Oxide and proinflamatory cytokines in nasal lavage fluid. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1943.

30. Chung KF, Barnes PF. Cytokines in asthma. Torax 1999; 54: 825.

31. Nakamura H, Weiss ST, Isrrael E. Eotaxin and impared lung functions in asthma. Am J Respir Crit Med 1999; 160: 1952.

32. Pauweb RA, Joos GF. Leucotrienes as therapeutic target in asthma. Allergy 1995; 50: 615.

33. Yates DH, Kharitonov SA, robbins R.A. Effect of a nitric oxide synthase inhibitor and a glucocorticosteroid on exhaled NO. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 892.

34. Jarjour NN, Busse WW, Calhoun WJ. Enhanced production of oxygen radicals in nocturnal asthma. Am Rev Rspir Dis 1992; 146: 905.

35. Warren JS, Ward PA. Consequences of oxidant injury. In: Crystal RG, West JB eds. The lung: scientific foundations. Lippiniott - Raven, Philadelphia, 1997.

36. Hefner JE, Repine JE. Pulmonary strategies of antioxidant defense. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 531.

37. Rahman I, Morrison D, Systemic oxidative stress in asthma, COPD and smokers. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1055.