3.1. Características del NO

El NO es un gas incoloro, molécula pequeña formada de la combinación 1 a 1 de dos de los principales elementos de la atmósfera, el Nitrógeno y el Oxígeno. Es un radical libre inestable, de vida media muy corta, entre 6 y 10 segundos, por lo que es necesario su liberación continua para mantener la acción vasorrelajante, la más potente conocida hasta ahora. Por su efecto local sobre el área de liberación, actúa como una hormona paracrina (16, 17). En su acción vasodilatadora y antiagregante plaquetaria, el NO realiza sinergismo con la PGI2 (prostaciclina), pero mientras está lo ejecuta a través del AMPc, el NO la realiza a través del GMPc.

En el pulmón se sintetiza NO por acción de sintetasas constitutivas a través del endotelio vascular, plaquetas y mastocitos; la síntesis es limitada (cantidades picomolares) como respuesta a una estimulación por receptor(18). La síntesis de NO por acción de la sintetasa inducible se debe a los macrófagos, neutrófilos, endotelio vascular, células del músculo liso vascular y algunas células tumorales. Esta síntesis es cuantitativamente mayor (cantidades nanomolares) por periodos prolongados siendo provocada por estímulos inmunológicos e inhibida por los glucocorticoides. (19)

El NO al estimular la guanilato ciclasa soluble (GCS) y promover la síntesis de GMPc, produce relajación del músculo liso vascular. El flujo pulsátil y el estrés de estiramiento de la pared actúan como estímulos fisiológicos para su liberación. Autores, como Moncada, sostienen que el NO liberado a nivel de las terminaciones nerviosas no adrenérgicas, no colinérgicas pueden conducir a vasodilatación. Adicionalmente, el NO inhibe la activación de los leucocitos, pudiendo así regular la interacción célula - pared vascular. El NO inhibe también la proliferación de las células del músculo liso vascular a través del GMPc; los trastornos en la liberación del NO pueden contribuir al espasmo arterial y al desarrollo de la hipertensión pulmonar. (9)

Parece que las arterias liberan mayor cantidad de NO que las venas, probablemente por diferentes estímulos de presión en ambos tipos de vasos. Tanto en animales como en humanos se ha demostrado una disminución en la síntesis de NO en la hipertensión arterial, ateroesclerosis y vasoespasmo. También hay déficit de este gas en la hipertensión pulmonar, en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y estados afines por déficit de expresión de NO sintetasa endotelial.

3.2. Efectos sobre el aparato respiratorio

Las arterias pulmonares liberan NO, pero parece ser que en menor cantidad que en la circulación sistémica. La hipoxia determina vasoconstricción, lo que estimula una mayor liberación de NO con finalidad compensatoria. El NO contribuye al mantenimiento de una baja presión en la circulación pulmonar. La inhalación de este gas revierte la hipertensión pulmonar y su inhalación crónica protege contra el desarrollo de esta patología en la rata crónicamente hipóxica; también la inhalación de NO mejora el síndrome de distress respiratorio del adulto. (20)

En los sujetos formadores se sintetiza menos NO a nivel de la nasofaringe, mientras que la colonización bacteriana de esa zona anatómica potencia la síntesis de NO, probablemente por acción sobre la sintetasa inducible. Ciertas citocinas inducen la producción de NO a través del incremento de la actividad de la sintetasa inducible localizada en el epitelio bronquial y en las células inflamatorias situadas por debajo de la membrana basal. Los asmáticos tratados con corticoides tienen niveles más bajos de NO en el aire exhalado que los no tratados. En cambio, los fumadores contienen mayor cantidad de NO en el aire expirado que los no fumadores. La endotoxina estimula la producción de NO por las células endoteliales de la arteria pulmonar, quizás por la presencia de algunas citocinas como el TNF.alfa y la interleucina 1-alfa.

3.2.1. Hipertensión pulmonar

La circulación pulmonar es un sistema de baja resistencia. La presión media de impulso es más, o menos, la octava parte de la existente que en la circulación sistémica. Esta baja resistencia se debe al poco músculo liso vascular presente en la circulación menor a la gran salida de sangre del árbol arterial pulmonar durante la sístole, capacidad y distensibilidad importantes de las arterias pulmonares, al número destacado de vasos pequeños que permanecen en reserva, pero principalmente por la acción de las células endoteliales(19).

Efectivamente, el endotelio de las arterias pulmonares produce factores que regulan el flujo sanguíneo y el tono vascular. Uno de los más importantes elementos liberados es el óxido nítrico, el cual es sintetizado por las células endoteliales a partir del átomo de nitrógeno del grupo guanidino terminal del aminoacido L-arginina en presencia de oxígeno y por acción del óxido nítrico sintetasa perteneciente a la familia de las oxidorreductasas.

Adicionalmente a los efectos vasodilatadores, el NO actúa como broncodilatador, neurotransmisor, anticoagulante, antiproliferativo y antimicrobiano. El NO es el responsable principal del mantenimiento de la presión baja en el circuito pulmonar normal. Una disminución de éste por una expresión atenuada de la ON sintetasa podría explicar la génesis y evolución de la hipertensión pulmonar en los pacientes con EPOC y eventualmente en aquellos que viven en las grandes alturas. El NO tiene efectos vasodilatadores en los vasos pulmonares, pero también inhibe la patogenicidad y la proliferación de las células musculares lisas de los vasos.

Algunos estudios demuestran como el NO inhalado y la L-arginina reducen la presión pulmonar en pacientes con hipertensión pulmonar. Análisis inmunohistoquímicos demuestran claramente la expresión elevada de óxido nítrico sintasa en el endotelio vascular de las arterias pulmonares, venas y vasos bronquiales de los pulmones normales en contraste con una expresión muy disminuida en los pacientes con hipertensión pulmonar. Un disbalance en la expresión de las sustancias vasoactivas derivadas del endotelio contribuye, en definitiva, a la patogenia de la hipertensión pulmonar. Cristman y colaboradores informaron acerca de un disbalance entre la excreción de tromboxano y los metabolitos de la prostaciclina en pacientes con hipertensión pulmonar. (21)

También se ha podido demostrar niveles altos de endotelina-1 en el endotelio de las arterias pulmonares con arteriopatía severa en pacientes con hipertensión arterial. La expresión del endotelina-1 es inversamente proporcional a la presencia del óxido nítrico sintasa. Analizados todos estos hechos, se podría decir que una disfunción endotelial a nivel de las arterias pulmonares es la causa fundamental de la hipertensión pulmonar y que la evolución de la enfermedad se acompaña obligatoriamente de un empeoramiento de la función endotelial.

Si se consideran los depósitos de los factores endoteliales que pueden ser deficientes en los enfermos con hipertensión pulmonar es lógico pensar que si se reemplazan se obtendría una respuesta terapéutica adecuada. La prostaciclina intravenosa, por ejemplo, reduce la presión arterial pulmonar y mejora la sobrevida de los pacientes con hipertensión pulmonar primaria. En la inhalación de NO también se obtiene el mismo resultado. Para un mejor régimen es aconsejable medir el NO endógeno esperado. Los pacientes con deficiencia podrían ser tratados con el sustrato de NO, la L-arginina, con la cual se han obtenido buenos resultados.

3.2.1.1. Neutrófilos y lípidos en la génesis de la hipertensión pulmonar

El daño endotelial, analizado tanto desde el punto de vista funcional como morfológico, se presenta en diversas situaciones inflamatorias agudas caracterizadas por la pérdida de las propiedades de barrera y la entrada de neutrófilos. En el pulmón, la inflamación aguda puede asociarse con el desarrollo de la hipertensión pulmonar. Además, otras evidencias sugieren que el daño endotelial puede asociarse con la hipertensión pulmonar crónica. Aunque el compromiso endotelial puede deberse a diferentes mecanismos, el neutrófilo juega un papel muy importante en la génesis del daño endotelial durante el proceso inflamatorio. (22)

Sin embargo, las condiciones bajo las cuales el neutrófilo afecta el endotelio no están totalmente esclarecidas, aunque se conocen muy bien algunos de los factores que inciden en la injuria endotelial mediada por estos fagocitos. Entre ellos sobresale la adhesión de los neutrófilos a la célula endotelial como el paso inicial de la evolución del proceso inflamatorio. La adhesión del neutrófilo puede ser el comienzo de eventos cruciales para el daño endotelial. Uno de ellos es que la adherencia neutrofílica puede organizarse de tal manera que permita una mayor y eficiente activación del fagocito.

Como consecuencia de lo anterior, el neutrófilo libera en la zona productos que alteran morfológica y funcionalmente a la célula endotelial, como metabolitos de oxígeno, proteasas y moléculas catiónicas. Diversos mediadores presentes en la zona inflamatoria incrementan la adherencia del granulocito a la célula endotelial, entre ellos sobresale los potentes quimioatrayentes derivados de la fracción C5 del complemento y de las bacterias (FMLP) y el mediador lipídico conocido como el factor activador de las plaquetas (PAF). Sobresale también el LTB4 como fuente promotora de la adherencia neutrófila al endotelio. Parece que la adherencia global depende en mucho a la regulación del complejo CDW18, una glicoproteína de superficie que se involucra fuertemente con las propiedades adhesivas del neutrófilo(23,24).

Otra clase de agente inductor de adherencia en los polisacáridos bacterianos. Estas sustancias, porque son varias, están presentes con alta frecuencia en las áreas inflamatorias acompañando la infección por gram negativos. La adhesividad del neutrófilo por el endotelio representa, probablemente; sólo una parte del proceso por el cual el fagocito y la célula endotelial interactúan. De hecho, el endotelio puede ser alterado por la interleucina -1 y el factor de necrosis tumoral convirtiéndose en un blanco más fácil para la adherencia neutrófila. Estas citocinas pueden producirse como respuesta a la presencia de los lipopolisacáridos. Finalmente, las fuerzas adhesivas entre neutrófilos y endotelio están balanceadas por la hidrodinámica que tiende a prevenir y/o evitar la adherencia. En las fuerzas hidrodinámicas si incluyen las de la fricción y la viscocidad.

3.2.1.2. Intervención de la endotelina

Las células endoteliales no sólo producen factores relajantes, sino también agentes vasoconstrictores. La endotelina es un péptido originado en el endotelio con una enorme capacidad vasoconstrictora. Se conocen tres clases de endotelinas, la endotelina -1, la endotelina-2 y la endotelina-3. Las células endoteliales producen exclusivamente endotelina-1 la cual tiene moléculas precursoras (preproendotelina, proendotelina o "big endothelin") que necesitan de la presencia de la enzima convertidora de la endotelina (ECE) (25).

La expresión de la preproendotelina m RNA es estimulada por la epinefrina, angiotensina II, la argenin-vasopresina, la trombina y la interleucina-1, sustancias que incrementan el calcio intracelular y activan la fosfolipasa C dentro de las células endoteliales. Por otro lado, la producción de endotelina es regulada por estímulos inhibitorios, particularmente los originados por el NO y la prostaciclina. La endotelina-1 tiene una potente propiedad vasoconstrictora por sí misma y la capacidad de potenciar la acción de otros vasoconstrictores de carácter hormonal como la norepinefrina y la serotonina.

Para efecto de su accionar la endotelina -1 se une a un receptor específico localizado en la musculatura lisa lo que permite un rápido y transitorio incremento del Ca++ citosólico debido a su liberación de los depósitos intracelulares. (25,26) Los pulmones juegan un papel trascendental en el metabolismo de la endotelina. En verdad, en estudios utilizando endotelina radiomarcada se ha podido evidenciar que ésta es primordialmente captada en pulmones, hígado y riñones. Esto podría explicar porqué los niveles de endotelina facilitan la vasodilatación mientras que concentraciones altas del péptido causan vasoconstricción. En la hipertensión pulmonar el efecto vasodilatador y sólo la vasoconstricción debido principalmente a la endotelina prevalece. En los pacientes con hipertensión pulmonar se han podido detectar niveles altos de endotelina.