1.6. Células neuroendocrinas

Si bien no se conocen en su totalidad la prevalencia y distribución de las células neuroendocrinas en el pulmón, es muy elevado el interés existente acerca de su papel y acción fisiológicos y patológicos. Se incluyen en este grupo las células Kultschitzky (argentafines) origen posible de tumores carcinoides bronquiales y eventualmente del carcinoma de células en avena. Otras células neuroendocrinas, presentes tanto en el pulmón como en otros órganos, son particularmente activas y partícipes en el metabolismo de las aminas y en la secreción de hormonas polipéptidas.

Otra denominación para estas células, las células APUD, se derivan de ciertas características citoquímicas que tienen en común: un alto nivel de aminas (catecolamina, serotonina), ser precursores de aminas y pertenecer a las aminodecarboxilasas ácidas. La habilidad potencial de estas células para secretar hormonas péptidas expresa por sí sola diversos síndromes endocrinos los cuales, a veces, complican ciertas lesiones pulmonares, especialmente tumores(6).

1.7. Células endoteliales

Aunque pobre en organelos citoplasmáticos la célula endotelial juega un papel muy importante en el metabolismo, especialmente en la formación y liberación de diversas sustancias vasoactivas. Además, ocupa un papel primordial en la génesis y evolución de la respuesta inflamatoria presente en los bronquios y alveolos(7). El endotelio pulmonar regula los intercambios de fluidos, solutos, macromoléculas y células entre el espacio vascular y tisular. En presencia de la inflamación, la barrera endotelial se vuelve más permisiva para los intercambios por lo que el transporte de sustancias y moléculas se incrementa.

De hecho, los mediadores neurohumorales, oxidantes y leucocitos incrementan la concentración del Ca ++ citosólico de la célula endotelial. Mientras que la elevada concentración de calcio incrementa el AMPc tiene el efecto opuesto. De allí que incrementar el AMPc previene o reversa el edema pulmonar inducido por el aumento de la permeabilidad. Otro ejemplo con lo cual se evidencia el papel crucial del endotelio pulmonar lo constituye la hipertensión pulmonar caracterizada por un engrosamiento de la arteria pulmonar y un incremento de la resistencia vascular. (8)

El óxido nítrico es un potente vasorrelajante derivado del endotelio que, además, tienen como propiedad adjunta inhibir el crecimiento de las células musculares lisas del vaso. Los pacientes con hipertensión pulmonar adolecen de una pobre expresión de la enzima oxido nitro sintetasa encargada de la producción del óxido nítrico (NO)(9). Es posible que la expresión disminuida de esta enzima pueda contribuir a la vasoconstricción pulmonar y el crecimiento excesivo de las células de la musculatura lisa de la arteria.

En los enfermos con hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se han podido evidenciar cambios ultraestructurales en las células endoteliales de los vasos pulmonares. La hipoxia ha sido estudiada como la probable causante de dichas alteraciones. (10) A la luz de los conocimientos actuales y las patologías descritas anteriormente el endotelio vascular pulmonar no debe ser considerado como una simple capa deslizante del flujo sanguíneo o como una barrera interna interpuesta entre la sangre y la pared vascular, sino como un autentico "órgano" con características endocrinas. En su amplio escenario, a través de numerosos actores, se realizan funciones tan importantes como respuestas inmunes, coagulación, tono vascular, etc., por citar solamente algunas de ellas.

De esta manera, la patología del endotelio pulmonar está presente en diversos procesos: asma, bronquitis crónica, edema pulmonar, hipertensión pulmonar, crecimiento tumoral, etc. El endotelio intacto es una de las principales fuentes de protección contra el embolismo pulmonar, la vasoconstricción, el edema pulmonar y los procesos inflamatorios.

2. Capilares y endotelio pulmonares (1)

Los capilares pulmonares tienen un diámetro muy pequeño (5 a 7 m) y están limitados por un endotelio que descansa sobre una membrana basal. Las células endoteliales miden la mitad de los neumocitos I, presentan una región perinuclear de 3 m de espesor y largas prolongaciones citoplásmicas enrolladas que forman la pared misma de los capilares. Las células endoteliales están unidas entre sí por uniones menos estrechas que las de las células epiteliales (mácula occludens o spot juntions), de una longitud de 40 nm; las membranas celulares están separadas por un espacio de 10 a 15 nm pero permiten la existencia de varios estrechamientos de sólo 4 nm (spot). Lo esencial de las transferencias convectivas y de difusión del agua, electrolitos y moléculas hidrosolubles de un PM<40.000 se lleva a cabo a través de estas uniones, pero la transferencia de macromoléculas se ve limitada por su escaso diámetro y por la existencia de un gel proteico y mucopolisácarido cuyas mallas retienen las grandes moléculas. Las células endoteliales son ricas en filamentos y son susceptibles de contraerse bajo el efecto de la histamina, serotonina y bradicinina, aumentando la permeabilidad capilar al abrirse las uniones.

El tapizado endotelial de las venas y las arterias pulmonares es básicamente similar al de los capilares, aunque más grueso, y con numerosos y diversos organelos en parte de su citoplasma. Es probable que estas células sean más activas, desde el punto de vista metabólico, que las del endotelio capilar. Son particularmente ricas en unos gránulos cuya función se desconoce en su totalidad. Lo cierto es que muchas de las funciones metabólicas no respiratorias del pulmón, especialmente el transporte de algunas sustancias bioactivas como la angiotensina y las prostaglandinas son realizadas por las células endoteliales.

2.1. Intercambios a través de la membrana alveolar (11)

La mayor parte de los intercambios por difusión a través de la membrana alvéolo capilar tiene lugar entre el plasma y el intersticio. Los intercambios a través de la barrera epitelial del alvéolo hacia el intersticio y capilares suelen ser menos importantes. Mientras que los movimientos netos de agua y solutos por filtración son mínimos en condiciones normales, los intercambios bidireccionales por difusión entre los medios intravascular y extravascular son muy importantes en volumen y esenciales para el metabolismo del pulmón(1). Los intercambios de agua tienen lugar a través de las uniones y de los segmentos proteicos de las membranas celulares; las pequeñas moléculas liposolubles pasan a través de los segmentos lipídicos de las membranas celulares; las pequeñas moléculas hidrosolubles no pesadas, de peso inferior a 30.000 y de diámetro inferior a 3nm, atraviesan las uniones y rara vez los segmentos proteicos de las membranas.

En realidad, la transferencia por difusión de las moléculas no tiene lugar a través de toda la superficie de los capilares, sino en una parte de la misma que, para los solutos micromoleculares no liposolubles y sin carga, corresponde aproximadamente a la superficie de las uniones intercelulares o poros, sp. Tampoco la totalidad de la superficie de los poros se utiliza para la difusión, debido a que las moléculas que chocan contra los bordes de aquellas son rechazadas, y a que las moléculas que se introducen en las uniones sufren resistencias de fricción que frenan su paso.

2.2. Regulación de la permeabilidad de la célula endotelial

El endotelio pulmonar forma una barrera semiselectiva cuya función es regular el balance de fluidos y el paso de leucocitos. Ante el evento de un proceso inflamatorio en el pulmón mediadores neurohumorales y oxidantes actúan sobre el endotelio para inducir la formación de brechas (gaps) necesarias para la transudación de proteínas desde el flujo sanguíneo hacia el intersticio(12). El mecanismo exacto no se conoce en su totalidad. Sin embargo, se sabe que la concentración citosólica del calcio ( Ca++ i) y el AMPc son dos señales opuestas entre sí que juegan un papel esencial en la regulación de la permeabilidad de la barrera endotelial.

Es así como el incremento de la concentración del ión calcio promueve la interrupción de la barrera macrovascular endotelial y contrariamente, los niveles altos de AMPc fortalecen la función de la barrera. Si se presenta una respuesta inflamatoria en el pulmón se observa una elevación del Ca++ i en la célula endotelial y una disminución del AMPc que facilitan el paso de sustancias por la formación de brechas intercelulares. Modelos de lesión pulmonar causada por oxidantes demuestran claramente la interrupción de la barrera microvascular endotelial en la zona específica del daño. Diversos mensajeros endoteliales activan los receptores específicos e incrementan el calcio citosólico libre, (Ca++)i. La respuesta se caracteriza por presentarse en dos tiempos, incluyéndose una elevación transitoria correspondiente a la liberación de Ca++ a partir de los depósitos intracelulares y a un incremento sostenido debido a la entrada de calcio a través del plasmalema. Cada tiempo, liberación de Ca++ y entrada, puede regular la función celular.

Por ejemplo, la activación del óxido nítrico sintetasa y la inhibición de la adenil ciclasa requieren de la entrada de calcio. Adicionalmente, la concentración del calcio citosólico está a su vez, determinada por la actividad recuperadora de calcio y la liberación de enzimas. Al alterar la actividad de estas enzimas podría acortarse o prolongarse la presencia del CA++ y cambiar la función celular. Los niveles de AMPc pueden influir en la liberación de Ca++. Existen evidencias que niveles elevados de AMPc reducen la bradicinina y estimulan la movilización del calcio. (13)

El efecto del AMPc en la barrera endotelial parece en la actualidad entenderse mejor. Los niveles de AMPc y la integridad de la barrera endotelial pulmonar van de la mano. El AMPc es un segundo mensajero cuya producción está regulada por el ligando receptor proteína G en el cual la estimulación se hace por vía Gs y la inhibición por Gi. La producción de AMPc es susceptible de ser regulada por la concentración de los ligandos, la ocupación de los ligandos receptores y el grado de activación entre Gs y Gi, procesos que todos ordenan el ciclo intrínseco de las proteínas G. Algunas evidencias indican que tanto la producción como la degradación del AMPc podrían ser influenciadas por el (Ca++)i (14).

3. Oxido nítrico, endotelio y pulmón

El óxido nítrico endógeno es un gas reconocido recientemente como sustancia importante en la regulación de una amplia variedad de funciones pulmonares. Es evidente que actúa como vasodilatador, broncodilatador, antiagregante plaquetario y neurotransmisor de los nervios broncodilatadores. Además, participa activamente en la respuesta inflamatoria. El NO es formado en los pulmones y su presencia ha sido detectada en la exhalación de diversas especies animales, incluyendo a la humana. El NO exhalado se incrementa en las enfermedades inflamatorias de la vía aérea, como el asma y las bronquectasias. (15) La fuente del NO exhalado es incierta, pero podría originarse en el epitelio de las vías aéreas, el alvéolo, endotelio, los macrófagos alveolares u otras células inflamatorias presentes en el pulmón. También existen evidencias que el NO se forma en la nasofaringe pudiendo ser una fuente importante del gas exhalado en las personas normales.