RADICALES LIBRES Y ENVEJECIMIENTO

Experimentalmente se ha demostrado que dietas antioxidantes han aumentado la expectancia de vida hasta en un 20%.Como ya se dijo, la ateroesclerosis es un proceso que se inicia con la oxidación de las grasas polinsaturadas.Por otro lado la homocistinuria ocasiona aterogénesis precoz, precisamente por la liberación de radicales libres y homocistina mediante acción de la homocisteina.

Enfermos sometidos a diálisis crónica hacen igualmente aterogénesis precoz demostrándose aumento de la formación de radicales libres, uno de sus causas siendo la activación del C'5, activación de polimorfonucleares y liberación de radicales libres. Se ha imputado también un papel importante en la aterogénesis las concentraciones altas de aluminio en pacientes en diálisis crónica. En la enfermedad de Alzheimer existe un depósito de pigmentos de lipofuscina y de neuromelanina que representan el producto final de la destrucción de lípidos.

Otro de los problemas del envejecimiento es la deficiencia inmune. Experimentalmente se ha observado que los antioxidantes en dosis altas pueden aumentar la inmiunidad humoral y celular Igualmente otro problema del proceso de envejecimiento son los fenómenos de autoinmunidad.Se ha notado en los ancianos una clara disminución de las células "supressors" T, las cuales son mus sensibles a radicales libres. Finalmente, hay que destacar el hecho de que entre las abejas- genoma igual- ,las reinas viven seis veces más en relación a las obreras.

Quizás lo más interesante, es que las reinas se alimentan de jaléa real -antioxidante- mientras que las obreras no Existe igualmente una relación inversa entre la espectancia de vida de las especies y la intensidad del metabolismo. En especies en donde el metabolismo es muy rápido hay una captación mayor de oxigeno y por consiguiente mayor producción de radicales libres, y el tiempo de vida es menor. Animales de sangre fría -baja tasa metabólica- viven más que animales de sangre caliente. Igualmente, gente que maneja frecuencias cardíacas basales rápidas, duran menos que los que manejan frecuencias basales lentas (a mayor frecuencia cardíaca, mayor tasa metabólica y mayor producción de radicales libres)

RADICALES LIBRES Y CANCER

Substancias oxidantes en presencia de iones metálicos inician el proceso de peroxidación lipídica, y en este proceso se producen diferentes sustancias, algunos mutágenos y otros factores cancerígenos en diferentes tejidos, tales como los hidroperóxidos de ácidos grasos, hidroperóxido de colesterol, endoperóxidos, epóxidos de ácidos grasos y de colesterol, enoles y aldehídos, radicales alkoxi y radicales de oxígeno.Todas estas substancias tienen una acción directa sobre el DNA.

Sin embargo, las células de los mamíferos están protegidas del daño sobre el DNA mediante varios mecanismos como son:

1)el DNA está compartimentalizado lejos de las mitocondrias y de los peroxisomas;

2) la mayoría de DNA no reduplicante está rodeado de histonas

3) el daño del DNA puede ser reparado por sistemas enzimáticos eficientes y específicos.

El daño del DNA ocasionado por los radicales libres se acumula con el tiempo, de ahí que es justo en la tercera edad cuando hay mayor incidencia de cáncer. En la escala zoológica, las especies susceptibles al cáncer, al final de la expectancia de vida, el 30% han desarrollado cáncer. También se ha demostrado que los radicales libres pueden tener un efecto mutágeno ( y mitógeno) directo.

RADICALES LIBRES Y REPERFUSION-REOXIGENACION

Con el advenimiento y gran auge de la revascularización (By-pass, trombolisis, angioplastia, implante de stents, endarterectomía, etc.), se ha aprendido que estos procedimientos, al reoxigenar los tejidos previamente isquemicos, ocasionan una serie de alteraciones no tan benéficas como se esperaba en un principio. Es así como el "aturdimiento" miocárdico (disminución de la relajación o actividad lusitrópica del corazón) está mediada de manera muy importante por los radicales libres. Igualmente las arritmias por reperfusión -afortunadamente de bajo grado de letalidad- también son influenciadas por los radicales libres.El fenómeno de remodelamiento miocárdico post-infarto también está influenciado por la presencia de radicales libres.

El conocimiento de estos aspectos ha sugerido la posibilidad de prevenir estas consecuencias, empleando antioxidantes antes del procedimiento. Se ha imputado como mecanismo deletéreo de la reoxigenación precisamente la formación de radicales libres a partir de un estado de hipoxia. Los radicales libres producidos durante la reoxigenación se forman a partir de 3 fuentes:a nivel de la membrana celular de las mitocondrias, por las células endoteliales y por las células blancas. Se ha establecido que la xantina-oxidasa tiene además en efecto depresor miocárdico directo.

Con base en esto, el allopurinol, en algunos estudios ha mostrado efectos benéficos durante la fase aguda del infarto del miocardio, además de su acción como barredor de radicales libres. Los IECAs en varios estudios han demostrado gran eficacia en el remodelamiento, superviviencia, mejoría de la clase funcional y del número de reinfarto y de hospitalizaciones, muy seguramente potencializando su efecto inhibidor de le ECA (kininasa II, la cual inhibe la degradación de la bradikinina, restaurando o manteniendo la producción del NO). Este efecto potencializador puede estar influenciado por su acción antioxidante sobre la Angiotensina II como ya se mencionó anteriormente.

CALCIO Y RADICALES LIBRES

- Durante el estado isquemia-reperfusión, como ya se mencionó, se producen radicales libres. Estos a su vez, ocasionan inactivación enzimática y peroxidación lipídica, lo cual conjuntamente incide en el sarcolema dando como resultado una sobrecarga de calcio (por daño a los canales lentos tipo L).A su vez altera al retículo sarcoplasmático ocasionando daño a la homeostasis del calcio, desacoplando la fase excitación-contracción. Por otro lado, estos radicales libres van a ocasionar también daño a nivel de proteínas contráctiles aumentando la sensibilidad al calcio. Finalmente, a nivel de la matriz extracelular (colágeno), coadyuva al desacople mecánico. Sumando todo lo anterior, se va a traducir en una disfunción mecánica y lo que es peor, el aumento del calcio intracelular va a generar más producción de radicales libres, formándose un circulo vicioso (la paradoja del calcio).

PERSPECTIVAS CLINICAS DEL USO DE ANTIOXIDANTES

Desde el punto de vista molecular, fisdiopatológico, epidemiológico (estudios observacionales), y lógico, parece interesante que con los conocimientos nuevos aprendidos acerca del papel de los RL y concretamente del estrés oxidativo y su impacto en la disfunción endotelial y de otros órganos, podría pensarse en la utilidad del uso precoz o preventivo de los antioxidantes, o como terapia coadyuvante. Lamentablemente no hay, y seguramente nunca habrá, un "megaestudio" de más de 10.000 sujetos, doble-ciego-cruzado, aleatorizado, empleando Vitamina E o C -moléculas muy tradicionales y baratas- para poder tener conclusiones con base en " medicina basada en la evidencia". Este tipo de estudios no es atractivo para la Industria Farmacéutica.

Otra historia son los fàrmacos con acción antioxidante adicional ( probucol, IECAs, ARAs, Calcioantagonistas dihidropiridínicos, estatinas, trimetazidina, N-actilcisteína, glicazida etc) en los cuales en mayor o menor grado existe alguna evidencia de sus beneficios. Pero mientras no se demuestre que sean deletéreos, o que definitivamente la teoría oxidativa fue un sofisma o un epifenómeno sin repercusiones clínicas, afrontar o combatir el estés oxidativo en el individuo a riesgo o con evidente estado oxidativo (diabetes, tabaquismo, enfermedad coronaria etc), asociando antioxidantes o modificando el riesgo de estrés oxidativo, parece ser una acción que no debe ignorse. Por ahora, tan solo el tiempo tiene la respuesta!

Autor:

Enrique Melgarejo R.,MD Cardiólogo-Internista-Electrofisiólogo
Cardiología Clínica de Marly – Bogotá- Colombia
Ex Presidente Colegio Panamericano del Endotelio

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