RADICALES LIBRES Y ATEROGENESIS

La enfermedad aterosclerótica causa anualmente más muertos en EEUU que todos los soldados que murieron durante las 5 grandes guerras en las cuales intervino ese país durante el siglo pasado-.

Es la primer causa de muerte en el mundo occidental y la segunda en Colombia, después de la muerte violenta. El endotelio juega un papel preponderante en el inicio y las complicaciones de esta enfermedad y en donde la peroxidación lipídica de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) es la causa desencadenante. Se sabe que el colesterol LDL es el causante directo e inicial de la cascada aterogénica, aunque aún no se sabe cómo se inicia su oxidación, pero lo cierto es que la abstracción de un electrón sobre esta grasa poliinsaturada es ocasionada por un radical libre, especialmente ante la ausencia de substancias antioxidantes.

En la última década se ha destacado el papel del LDL oxidado frente al LDL nativo como el factor de mayor riesgo para etarosclerosis. Se ha demostrado que el Endotelio disfunciona antes de que pueda evidenciarse angiográficamente la placa aterosclerótica, produciéndose un cambio en su fenotipo y alterándose parte de sus funciones endocrinas autocrinas y paracrinas de equilibrio, y por otra, perdiendo esa propiedad de "portero selectivo", facilitando de cierta manera el tráfico celular de ciertas moléculas.

Una vez el LDL ha pasado al espacio subendotelial, es medianamente oxidado por radicales libres producidos por el mismo endotelio, el cual expresa además moléculas de adhesión (ELAM,VCAM, ICAM), al igual que la Proteína 1 Quimotáctica del Monocito(MCP-1) y el Factor Estimulador de Colonia del Macrófago, (MSCF) facilitando la adherencia de los monocitos al endotelio transformándose en el monocito-macrófago. Este monocito-macrófago completa la oxidación del LDL, el cual, una vez oxidado ya no es capaz de ligarse a su receptor nativo, sino que lo hace con un receptor "basurero" (scavenger) del monocito-macrófago. Este tipo de receptor no sufre el proceso de infraregulación (down regulation), permitiendo que entre libremente el LDL oxidado, hasta que literalmente la célula se "hinche" de colesterol oxidado, transformándose en célula espumosa, precursora de la estría grasa. A medida que estas células cargadas de grasa estallan, se inicia la formación del núcleo lipídico de la placa.

Concomitantemente, empieza la migración y proliferación del músculo liso, el cual va a constituir la capa fibrosa, que es a su vez la gran responsable de la estabilidad de la placa. Además de lo anterior, el colesterol LDL oxidado se comporta como una sustancia "extraña" al organismo (antigénica) y desencadena una respuesta inmuno-inflamatoria. Se cierra así el círculo del complejo proceso aterogénico: metabólico-inmuno-inflamatorio, influenciado por el medio ambiente y la carga genética. Fuerzas hemodinámicas, factores humorales o reológicos, pueden alterarla, ocasionado su fisura, fractura o ulceración, lo cual llevará a eventos coronarios agudos, manifiestados en forma de muerte súbita, infarto del miocardio o angina inestable.

Estos conocimientos plantean -por lo menos desde la óptica teórica- la potencial utilidad de sustancias antioxidantes como un paso concomitante y nuevo en el manejo del proceso aterosclerótico, no solo en su prevención primaria, sino de mayor impacto, en la prevención secundaria. El simple hecho de prevenir la oxidación del LDL alterará la cadena aterogénica, el proceso inmuno-inflamatorio y reducirá el impacto de los eventos coronarios agudos.

EVIDENCIA EPIDEMIOLOGICA DE LA CORRELACION ESTADO ANTIOXIDANTE Y EL RIESGO DE ENFERMEDAD CORONARIA

Estudios epidemiológicos han demostrado que en poblaciones con niveles plasmáticos altos de vitamina E se reduce significativamente la expresión clínica de enfermedad coronaria. El Health Profesional Follow-up involucró 3990 hombres los cuales tuvieron un seguimiento de 4 años. Ingesta progresivamente mayores de vitamina E se asoció a menor incidencia del riesgo relativo para enfermedad coronaria (enfermedad coronaria fatal, infarto no fatal, by-pass y angioplastia).

En este estudio, ingesta de ß-Caroteno estuvo inversamente relacionado el riesgo solo en fumadores. En otro estudio (Nurses Health Study), el consumo de suplementos de vitamina E se asoció con una reducción del 34% de enfermedad coronaria fatal o infarto del miocardio. Además de la prevención primaria, hay evidencia de que el consumo de antioxidantes liposolubles son benéficos para pacientes con enfermedad coronaria establecida.

En un reciente estudio publicado en Lancet de Marzo 23/96, el estudio CHAOS (Cambridge Heart Antioxidant Study), se muestra como el uso de vitamina E vs Placebo, en dosis de 800 mg/día, redujo en un 77% la aparición de infarto no fatal en pacientes que tenían diagnóstico comprobado de enfermedad coronaria, en un tiempo cercano a 200 días. Es este el primer estudio prospectivo y con población de un número importante( 2002) de pacientes.

El Estudio Hope analizó un IECA(ramipril) liposolube con vitamina E en el impacto de eventos cardiovasculares. La vitamina E no mostró beneficios, pero cabe hacer la salvedad que el grupo recibió vitamina E sintética, y lo que es más evidente, los IECAs son potentes antioxidantes (la angiotenina II es un poderoso oxidante), y ya estos habían hecho el papel de antioxidantes en estos enfermos de alto riesgo y con disfunción endotelial.

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y RADICALES LIBRES

Otro hecho de importancia en patología humana en relación a radicales libres es la gran vulnerabilidad del sistema nervioso central, ya que el cerebro es un tejido muy rico en lípidos poli-insaturados, contiene poca cantidad de superóxido dismutasa, de catalasa y de peroxidasa. Además el cerebro y la medula tienen concentraciones muy altas de hierro, facilitando la reacción de Fenton y por ende amplificando el daño tisular, tal como sucede en caso de hemorragia dentro del sistema nervioso central. El cerebro además es muy sensible a la reperfusión evento en el cual se liberan una serie de radicales libres y de aminoácidos exitatorios.

RADICALES LIBRES Y ENFERMEDADES DEL COLAGENO

También es sabido el gran papel que juegan los radicales libres en procesos patológicos del colágeno, en donde los polimorfonucleares activados (mediante complejos inmunes, activación del complemento, endotoxinas, cristales etc.), liberan radicales libres , se activa la vía del ácido araquidónico -liberando prostanoides: leucotrienos, tromboxano A2, prostaciclina etc.- y produciendo además mieloperoxidasa la cual en presencia de cloro forma cloraminas y ácido hipocloroso, otro radical libre muy potente, siendo responsable en gran parte de los efectos a distancia de la artritis reumatoidéa.

TABAQUISMO Y RADICALES LIBRES

El tabaquismo tiene dos fases: una gaseosa y otra de alquitrán.La fase gaseosa es eminentemente oxidante.La interaccion del óxido nítrico más el isopreno da origen a la formación de radicales libres.Estos actúan sobre la metionina produciéndose un efecto de inactivación del inhibidor de la à 1 antitripsina con el consiguiente daño pulmonar cuyo resultado final no es otro que el enfisema. A este mecanismo se le ha imputado la génesis de la EPOC. La fase de alquitrán es eminentemente reductora, en donde la semiquinona del tabaquismo interactúa con el oxígeno, dando origen a la aparición de radicales libres, especialmente radical hidroxilo en grandes cantidades, ocasiónando de esta manera daño directo al DNA con las consiguientes posibilidades de degenerar en cánacer. Finalmente, hay que destacar que esta fase es muy rica en metales, de ahí la potencialización del daño tisular, y el mecanismo que puede llevar fácilmente a la aparición del cáncer pulmonar.

INSUFICIENCIA CARDIACA Y RADICALES LIBRES

En la insuficiencia cardíaca congestiva hay una alteración en la contractilidad del músculo cardíaco, bien sea por pérdida de la masa muscular (cardiomiocitos), o por sobrecarga de presión y/o volumen, que genera finalmente remodelamiento (incluyendo fibrosis en la matriz extracelular), mediado por la expresión de proto-oncogenes (c-myc,s-jun, c-phos).

En la ICC en humanos se ha documentado aumento de prostaglandinas, y la formación de estas prostaglandinas genera radicales libres. Además, está ampliamente demostrado que en la ICC hay una hiperporoducción de norepinefrina circulante y local, y su auto-oxidación, genera radicales libres. Recientemente se ha demostrado que en la ICC avanzada (Clase funcional III-IV), hay una activación de la NO synthasa inducible. Esta enzima (No Ca++ ni ATP dependiente) genera cantidades muy importantes de Oxido Nitrico (de valores normales de nanomoles a picomoles), ejerciendo un efecto inotrópico negativo y una vasodilatación irreversible, fenómeno observado también en el shock séptico.