RADICALES LIBRES EN PATOLOGIA HUMANA SU IMPORTANCIA Y SUS IMPLICACIONES CLINICAS

Hace tan solo 100 años que Gomberg descubrió a los radicales libres. Pero es desde los últimos 20 años que se ha despertado un interés cada vez mayor en el estudio de estas moléculas y su comportamiento en los sistemas biológicos (incluyendo la biosfera), sus implicaciones en el ser humano, no solo en su fisiología a nivel molecular, sino en el comportamiento en diferentes patologías en las cuales estos elementos pueden estar asociados, ser epifenómeno o causa de las mismas. Es paradójico el hecho de que la misma vida en el planeta depende del oxigeno, pero este mismo elemento-en condiciones adversas-, se torna en un poderoso oxidante liberando especies reactivas de oxígeno.

QUE ES UN RADICAL LIBRE?

Es cualquier especie química capaz de existencia independiente y que contiene uno o más electrones no pareados. Esto conlleva a propiedades de atracción paramagnética y hace además que estas especies sean muy reactivas, comportándose como verdaderos misiles biológicos, ya que no requieren receptores específicos para cumplir su acción, sino que atacan o inestabilizan todo lo que encuentren al frente, no solo moléculas sino estructuras (acidos nucleicos, membranas etc). Sin embargo, estas acciones pueden ser reversibles.

COMO SE FORMA UN RADICAL LIBRE?

Se puede formar por la pérdida o ganancia de un electrón a partir de un no radical. Lo anterior puede suceder cuando se rompe un enlace covalente, quedándose un electrón compartido en cada átomo (fisión homolítica).Este proceso consume energía la cual puede ser aportada mediante radiación electromagnética, calor o substancias químicas.

CONCEPTO DE OXIDACION Y REDUCCIÓN

Oxidación consiste en un proceso de pérdida de electrones por un átomo o molécula. Reducción: ganancia de electrones por un átomo o molécula. Agente oxidante: es capaz de absorber electrones de la molécula a la cual oxida Agente reductor: es un donador de electrones. Agente antioxidante: aquel que en bajas concentraciones retarde la oxidación del substrato.

ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO

Desde el punto de vista fisiopatológico tienen interés las siguientes:

Superxido.

-Involucrado en procesos de autoxidacin.

Perhidroxi.

 -Radical libre liposoluble

Peróxido de Hidrógeno.

-Tóxico sobre mitocondrias y el DNA. Ocasiona disbalance autonómico entre receptores muscarínicos (constrictores) y receptores ß(vasorelajadores) a favor de los mucarínicos, especialmente a nivel del tracto respiratorio.

Hidroxilo.

 -Uno de los más reactivos.Tiene una acción directa sobre DNA. Ha sido llamado el pequeño cancerígeno.Se involucra en el proceso de peroxidación lipídica y en la ecuación de Fenton (magnificación del daño tisular en presencia de iones metálicos).

Alcoxi y Pperoxi.

-Involucrados en la peroxidación lipídica.

Hipocloroso.

-Producido por la mieloperoxidasa en polimorfonucleares activados. Tiene un gran papel en el daño tisular directo y a distancia en el proceso de inflamación.

Oxido nítrico.

-Es un gas hiporeactivo y de vida media ultracorta (5-10 segundos) Desempeña un papel benéfico, principalmente vasodilatador, antiadherente y antiagregante plaquetario. Es antimitógeno y además responsable en gran parte del tono vascular, manteniéndolo en estado vasodilatador. Es producido constantemente en el endotelio sano. Es producido a partir de la L-Arginina mediante una enzima no ATP dependiente: la NO synthasa constitutiva.

El endotelio disfuncionante, como primera ,manifestación, deja de producir Oxido Nítrico lo cual ocasiona predominio de otras moléculas producidas por el encdotelio: ECA tisular, Endotelina I (el vasoconstrictor más potente hasta la fecha conocido y prostaglandinas, especialmente PGH2).

El endotelio en presencia de citoquinas expresa la isoenzima NO synthasa inducible, la cual produce enormes cantidades de NO, produciendo ya efectos adversos, principalmente vasodilatación o plejia vascular y efecto inotrópico negativo, como sucede típicamente en el shock séptico.

Peroxinitrito.

- Producido cuando hay un disbalance entre el NO y radical superóxido. En exceso, es tóxico e incluso letal para la propia célula alterando el DNA Citocromo P 450.-Producido por las mitocondrias y muy importante en el papel de oxidación de xenobióticos.

RADICALES LIBRES EN PATOLOGIA HUMANA

Como ya se mencionó los radicales libres tienen la capacidad de dañar, reversible o irreversiblemente compuestos bioquímicos tales como: ácidos nucleicos, proteínas y aminoácidos libres, lípidos, lipoproteínas, carbohidratos y macromoléculas de tejido conectivo. Ahora bien, estas alteraciones se manifiestan como disfunción de membrana o del metabolismo y/o en la expresión genética. Finalmente, los radicales libres pueden - y lo hacen fácilmente- amplificar o mediar la respuesta a toxinas.

INTERACCION DE LOS RADICALES LIBRES

Es muy importante tener en mente el hecho de que los radicales libres, son hipereactivos y se buscan entre sí para formar otras moléculas.Es así como se ha descrito en la ecuacíón de Haber-Weiss, en la cual el peróxido de hidrógeno reacciona con el oxigeno originando radical hidroxilo. A su vez, el radical hidroxilo, en presencia de hierro produce una amplificación del daño celular (ecuación de Fenton).

DAÑO PRIMARIO POR RADICALES LIBRES

Los radicales libres ocasionan daño primario por diferentes mecanismos moleculares, siendo los más sobresalientes la deplección de la forma reducida del dinucleótido de nicotinamida-adenina (NADH, a partir de la NADH oxidasa) , disminución del glutatión reducido (GSH) disminución del adenosina trifosfato (ATP) y ocasionando finalmente un aumento del Ca++ en el citosol (se produce una verdadera cito-calcinosis).Este proceso de daño primario se sucede en condiciones de estés oxidativo (disbalance entre oxidantes y antioxidantes)

FUENTES DE RADICALES LIBRES

Los radicales libres son producidos tanto endógena como exógenamente. Entra las fuentes exógenas, las más relevantes son las sustancias con acción oxidación-reducción (ciclo-redox) como el paraquat, diquat, aloxano, doxorubicina etc.; oxidación de drogas (tetracloruro de carbono, paracetamol); tabaquismo; radiación ionizante; luz solar; shock de calor y las substancias que oxidan el glutation. El organismo humano tiene endógenamente múltiples fuentes que dan origen a las especies reactivas de oxigeno. Se producen a nivel de la cadena de transporte de electrones en la mitocondria, en la cadena de transporte de electrones microsomal y a nivel de los cloroplastos. Son producidos principalmente por células endoteliales, leucocitos, macrófagos, y en general, se producen como un desecho metabólico.