Los resultados mencionados, indican que el atrapamiento de lipoproteínas ApoB en la íntima, precede al desarrollo de las lesiones. Además, en los modelos animales usados, pareciera que la acumulación focal de partículas ricas en ApoB es suficiente para inciar la aterogénesis. En el caso de la enfermedad en humanos, en poblaciones con niveles bajos de lipoproteínas ApoB, la incidencia de manifestaciones clínicas de la ateroesclerosis es muy baja, siendo por el contrario alta en poblaciones con niveles moderados o elevados de estas lipoproteínas. Esta relación, demostrada en docenas de estudios de poblaciones, sugiere que en humanos también la interación de concentraciones altas de lipoproteínas ApoB con la pared arterial, es uno de los factores determinantes del progreso de la lesión ateroescerótica hacia el umbral clínico.

Por otra parte, trabajos clásicos de Elpth Smith y Col. han demostrado la estrecha asociación de los niveles circulantes de lipoproteínas ApoB con la concentración de partículas retenidas en la íntima arterial. Más recientemente, diversos grupos han mostrado en humanos, que similar a lo que ocurre en modelos animales, una vez depositadas las lipoproteínas, sufren alteraciones que potencian su aterogenicidad. Estos hallazgos soportan la idea de que en nosotros también la lesión ateroesclerótica se debe, en gran parte, a una secuencia de proceos que se imcia con la deposición de lipoproteínas ApoB en la íntima. Una vez depositada allí, la aterogenicidad de las lipoproteínas ApoB aumenta por modificaciones estructurales y químicas que sufren en este microambiente.

Hay evidencias acerca de los mecanismos que modifican a las liporoteínas ApoB en la íntima, que indican que este es un proceso continuo que posiblemente comienza con la entrada de las partículas. Una vez iniciados los cambios estructurales y los procesos hidrolíticos y oxidativos, a los cuales son sometidas las lipoproteínas, ellos proceden con distinta velocidad y a lo largo de diferentes vías. Tales diferncias parecen depender tanto de la bioquímica y estructura de las lipoproteínas que entran a la íntima, como de la estructura y bioquímica de la región del árbol arterial donde tienen lugar estos fenómenos La solo asociación no reversible de la LDL con proteoglicanos de la íntima arterial, induce cambios estructurales suficientes como para que los macrófagos la reconozcan como una partícula modificada. Ya se ha demostrado que incubaciones de macrófagos con las LDL modificadas por proteoglicanos, llevan a una masiva acumulación de lípidos en ellos, tomando la apariencia vacuolada de células espumosas.

También se ha encontrado que, a pesar de que las LDL modificadas por proteoglicanos entran a las células usando la vía del receptor ApoB/E, la acumulación del colesterol no lleva a una disminución de la síntesis endógena de colesterol, o una baja en la expresión del receptor, como ocurre con la LDL nativa. Los resultados de estos experimentos explican porque los macrófagos eventualmente se convierten en células espumosas cuando se incuban con la lipoproteína préviamente tratada con proteoglicanos. Los datos sugieren que el mecanismo usado por las células para diminuir su síntesis endógena de colesterol y reducir la expresión de receptores, cuando sienten que están captando mucha LDL nativa, no es estimulado por la entrada de la LDL modificada por proteoglicanos.

La proporción de receptores regulables respecto a la de receptores no regulables, los recolectores, cambia durante la diferenciación de monocitos a macrófagos. Geng y Col. mostraron como la expresión del gen que codifica al receptor recolector, aumenta durante la secuencia monocito a macrófago, macrófago a células espumosa, lo cual sugiere que a medida que el macrófago se carga de lípidos entra en un proceso irreversible de conversión a células espumosas. Aumentos en la captura de lipoproteínas ApoB por macrófagos han sido descritos con otros tipos de modificaciones, además de las estructurales y oxidativas que se han mencionado. Los resultados más interesantes están asociados con la hidrólisis de los fosfolípidos de la superficie de la LDL.

La acción de las distintas fosfolipasas puede producir un aumento de la carga negativa de la superficie de la LDL, lo cual, como ya se ha discutido, puede dirigir la partícula a ser internalizada por el receptor recolector, que no es regulable, resultando en acumulación de lípidos intracelulares. Este es el paso de la fosfolipasa D. La fosfolipasa D, por su parte, no introduce cambios de carga, pero si, al eliminar el grupo fosforil-colina de la lecitina, le quita las propiedades de agente surfactante estabilizador de la partícula y lleva a su agregación, lo cual induce a los macrófagos a captar la LDL agregada por fagocitosis. Una de las más importantes posibilidades sugeridas para explicar la aterogenicidad de la LDL oxidada, es la formación de nuevos epítopes en las lipoproteínas ApoB por reacciones mediadas por radicales libres.

Los radicales producidos a partir de los ácidos grasos polinsaturados y los fragmentos de ácidos grasos con grupos carbonil, peroxil e hidroperoxil, pueden reaccionar rápidamente con las apolipoproteínas y con proteínas de la matriz extracelular y de células de la íntima. Estas nuevas entidades químicas, que han demostrado estar presentes en los sitios donde se localizan la lipoproteínas ApoB en lesiones, pudieran ser reconocidas por las células presentadoras de antígenos, entre ellas los macrófagos, como antígenos foráneos. Hansson y Col. han demostrado que, linfocitos T activados, constituyen una buena parte de las células de las lesiones ateroescleróticas. Así que existen allí las condiciones para que un epítope reconocido como foráneo sea la causa de que una respuesta inmunológica, pueda llegar a convertirse en un proceso inflamatorio crónico. Ya existen datos indicativos de que se tienen anticuerpos circulantes contra epítopes producidos en la LDL por oxidación. Sin embargo, existe controversia acerca de si los niveles circulantes de los epítopes asociados con oxidación de LDL, se relacionan con manifestaciones clínicas de la ateroesclerosis.