De acuerdo a los resultados discutidos hasta el momento, queda claro que las funciones del NO bajo circustancias de aumentadas concentraciones de LDL-ox, están alteradas ya sea porque es producido en menor cantidad, o porque es inactivado más rápidamente. Hace algunos años se planteó la hipótesis de que una tasa de producción favorable al NO en relación al radical superóxido tiene propiedades antiaterogénicas, pero si la relación se invierte, por mayor producción de radical superóxido o por una disminuída producción de NO, se dan las condiciones para el inicio del proceso aterogénico. En los últimos años ha quedado claro que la aumentada generación de anión superóxido y la reducida síntesis y/o aumentada degradación de NO tienen importantes implicaciones en la estructura y en la reactividad vascular. Al momento se están acumulando una serie de evidencias que sugieren que la generación endotelial de radicales libres derivados de oxígeno, así como la activación de vías transcripcionales sensitivas a oxidantes puede ser el mecanismo fisiopatológico común en el desarrollo de numerosas e importantes enfermedades vasculares.

En verdad, recientemente se ha tomado gran interés en el papel que cumple el estrés oxidativo en la patología vascular. En situaciones de aumentado estrés oxidativo, tales como las que se observa en la hipercolesterolemia, el tabaquismo, incrementadas concentraciones de angiotensina II o en cuadros de infección, infección aguda o crónica, una amplia variedad de genes que responden a oxidación pueden activarse y codificar la expresión de factores de crecimiento, quimiocinas y moléculas de adhesión, todas sustancias que aumentan la interacción entre las células endoteliales y los leucocitos, estimulan el crecimiento de las células musculares lisas vasculares y participan de otros procesos relacionados con la inflamación vascular y su remodelamiento. Si bien desde hace varios años se ha conocido la relación entre el desarrollo de ateroesclerosis con la oxidación de lipoproteínas y especialmente de LDL, solo recientemente se ha profundizado en el estudio del papel que desempeña en el inicio del proceso ateroesclerótico y en la hipertensión, la aumentada sensibilidad redox y las especies reactivas de oxígeno.

Este interés se incrementa a partir de la observación de que el radical libre de oxigeno es capaz de reducirse en la propia pared arterial a partir de las células musculares lisas, de los fibroblastos y del mismo endotelio. Durante algún tiempo se consideró que la mayor fuente productora del radical superóxido eran las células fagocíticas y los infiltrados de monocitos que se encuentran en los bordes de la pared muscular, Sin embargo, recientemente se han acumulado evidencias de que los radicales libres de oxígeno pueden ser producidos en las células musculares lisas en respuesta a infusiones de angiotensina II, hormona que tiene la capacidad de estimular la actividad de la NADPH oxidasa de membrana. También se ha demostrado que las células endoteliales cultivadas producen radical superóxido, al igual que lo hacen los fibroblastos. Es importante destacar el papel fundamental que la enzima NADPH oxidasa desempeña al convertirse en la mayor vía de generación de radicales superóxido en las células vasculares.

Enfermedades como la hipertensión arterial, la ateroesclerosis, la preclampsia y la injuria mecánica, comparten muchas casacterísticas patológicas comunes de la pared vascular, tales como infiltración de monocitos, macrófagos, proliferación de las células musculares lisas, aumentados depósitos de tejidos conectivos y disfunción endotelial de base, así como también del endotelio nuevo regenerado. Todas éstas condiciones se asocian con un incremento del estrés oxidativo, tanto en modelos experimentales como en situaciones clínicas.

En conclusión, un incremento en la generación de radicales libres de oxígeno participa en la génesis de la ateroesclerosis por:

1. Activar los genes envueltos en la generación de la respuesta inflamatoria en presencia de hipelipidemia, situación que lleva a la formación de la placa ateroesclerótica.

2. Activar la proliferación de células lisas vasculares, lo que conduce a hipertrofia y remodelación de la pared vascular, fenómenos que se observan en la hipertensión y la reestenosis.

3. El de conducir a disfunción endotelial vía inactivación del óxido nítrico por el radical superóxido, que es el mecanismo básico principal. El depósito de lipoproteínas ricas en colesterol en la íntima y su subsiguiente modificación, parece ser condición necesaria y suficiente para el desarrollo de lesiones ateroescleróticas.

En modelos animales usados para el estudio de la aterogénesis, se requiere de un aumento de los niveles circulantes de las lipoproteínas que contienen ApoB-100 (lipoproteínas ApoB) para que se produzcan lesiones en la íntima arterial. Hasta el presente no se ha descrito un modelo animal de esta enfermedad en el cual se haya inducido lesiones similares a las presentes en humanos, sin provocar previamente, hiperlipidemias que envuelven altos niveles circulantes de lipoproteínas ricas en colesterol y cuya principal apolipoproteína es la ApoB-100.

Al progreso de las lesiones ateroescleróticas,contribuyen agentes como el estrés hemodinámico, procesos inflamatorios crónicos o la homocistinemia capaces de incluir alteraciones morfológicas y bioquímicas en células del endotelio. Sin embargo, en ausencia de hipelipidemias, estos estímulos no llevan al desarrollo de lesiones ateroescleróticas. Por otra parte, en modelos animales con hipelipidemias se desarrollan lesiones, aún en sitios del endotelio intacto y en donde no existe estrés hemodinámico. Más aún, en sitios de flujo turbulento, proclives al desarrollo de lesiones, la alteración mejor documentada es un aumento en la retención de lipoproteínas ApoB.