CONVERSIÓN DE LA PLACA A UNA LESIÓN COMPLEJA

Este proceso involucra los mecanismos de trombosis oclusiva, ruptura de la placa y vasoespasmo. Las placas ateroscleróticas complejas llegan a ser calcificadas y están constituidas por una matriz de tejido conectivo con necrosis del núcleo lipídico. La progresión del proceso trombótico y la fisura o ruptura de la placa es la responsable de los eventos isquémicos agudos. Actualmente mediante el TAC multi corte o el "angioTAC, se puede evaluar el "score" de calcio como un medidor de la severidad del proceso aterosclerótico.

MÚSCULO LISO Y PLACA ATEROSCLERÓTICA

El músculo liso tiene un papel crucial en este proceso. Normalmente el músculo liso tiene un fenotipo contráctil, el cual es responsable de las respuestas tanto vasodilatadoras como vasoconstrictoras. Las células de músculo liso que han migrado de la media al espacio subendotelial, cambian su fenotipo a un fenotipo sintético (fetal). Estas células sintéticas proliferan, captan la fracción LDL del colesterol y sintetizan cantidades enormes y anormales de colágeno, elastinas y proteoglicanos. De esta manera, las células del músculo liso que son contráctiles en la media, llegan a ser fenotípicamente diferentes cuando migran a la íntima. Las poliaminas tales como la putrecina, la espermidina y la espemia, están involucradas en la migración y transición hacia un fenotipo sintético (52).

Este proceso se hace más complejo por la interacción de una serie de mitógenos y de factores de crecimiento, siendo uno de los más importantes el PDGF (factor de crecimiento derivado de la plaqueta), el cual interactúa en diferentes receptores y ocasiona una rápida y transitoria entrada de calcio intracelular, que conlleva a un aumento en la síntesis de DNA a nivel del músculo liso, facilitando la proliferación y migración del músculo liso, además de vasoconstricción. El PDGF interactúa también con otros factores de crecimiento, como el IGF-1 (factor de crecimiento similar a la insulina), que promueve su migración y proliferación.

LA PLACA COMPLICADA

Por estímulos reológicos, físicos, humorales o de estrés, la placa (especialmente si su núcleo lipídico es muy blando o inmaduro, o si su capa fibrosa es muy débil), puede fracturarse, exponiendo el material del núcleo, el colágeno y en general, los constituyentes de la neoíntima al torrente sanguíneo, activando el proceso de coagulación y propendiéndose por la formación del trombo, el cual puede ocluir totalmente la luz del vaso, pudiendo ocasionar muerte súbita (arrítmica), o infarto agudo. Si la luz se ocluye parcialmente, se va a producir la asociación de trombo-vasoespasmo, manifestada clínicamente como angina inestable (53)

ATEROTROMBOSIS

A la luz de los conocimientos actuales, el proceso aterosclerótico desempeña un importantísimo papel en la morbi-mortalidad cardiovascular y como factor desencadenante y amplificador de la disfunción endotelial. Sin embargo, el ser humano vive con aterosclerosis y lo que lo mata es la aterotrombosis. Como ya se mencionó, durante el proceso de aterotrombosis se involucran múltiples mecanismos interactuantes, tales como genes, endotelio, monocito-macrófago, plaquetas, músculo liso, radicales libres, citocinas (dentro de ellas el interferón gamma), LDL-LDL oxidado, obesidad, tabaquismo, hipertensión arterial, deficiencia estrógenica, diabetes mellitus, envejecimiento, LP(a), fuerza rozamiento, catecolaminas, moléculas de adhesión, factor tisular, fibrinógeno, proteína C reactiva (inflamación, virus, bacterias), factor Von Willebrand, homocisteína, Pai-1, resistencia a la insulina y receptores PPARs gamma, entre otros (54).

El material expuesto por la placa aterosclerótica es el material más trombogénico hasta la fecha conocido y es precisamente esta exposición del material del núcleo de la placa, la que origina la trombosis (aterotrombosis), responsable de la fisiopatología de los eventos isquémicos agudos (55). Lo que hace que una placa estable se convierta en inestable en un momento dado -y sin previo aviso- es la interacción no lineal de cuatro factores: el grosor de la capa fibrosa, el tamaño del núcleo lipídico, el grado de inflamación de la capa fibrosa y el estado redox circundante. La apoptosis de la célula muscular lisa, es uno de los mecanismos que probablemente conducen a degradación de la capa fibrosa de la placa. También puede deberse a la expresión de diferentes metaloproteinasas por parte del macrófago activado, que llevarían a la degradación del colágeno tipo III de dicha capa (56,57,58,59). Por otra parte, el endotelio disfuncionante y las plaquetas, expresan moléculas de adhesión VCAM, ILAM y P- selectina, las cuales activan el monocito-macrófago para que produzca metaloproteinasas y factor tisular y citocinas que mediante la cadena inflamatoria, magnifican el proceso aterotrombótico.

Una placa estable puede, dependiendo del grado de disrupción, generar la formación de un trombo masivo, o autodetener el proceso, bien sea por saturación de los receptores de glicoproteína IIbIIIa (GPIIbIIIa) por parte del fibrinógeno, o por hiperactividad del sistema fibrinolítico, abortándose en ambos casos el proceso aterotrombótico. Pero qué puede hacer que una placa estable, en algunos casos microscópica, se desestabilice? A la luz de la evidencia actual, el estado redox de la zona de la placa (radicales libres), puede iniciar el proceso apoptótico del músculo liso, con disminución crítica del componente fibrótico. Además, fuerzas mecánicas e inflamatorias se involucran interactivamente en este proceso.

CELULARIDAD DE LA PLACA INESTABLE: Se ha demostrado que la placa inestable es rica en ésteres de colesterol, en linfocitos T y en macrófagos y es pobre en células de músculo liso. Y aunque obviamente hay metaloproteinasas que degradan la capa fibrosa, el macrófago activado expresa factor tisular (60), el principal desencadenante de la vía extrínseca de la coagulación y también del proceso trombogénico, en presencia de un endotelio disfuncionante y/o de una placa compleja (61,62).

LA INFLAMACIÓN COMO CAUSA Y MARCADORA DEL DAÑO VASCULAR

Como se mencionó anteriormente, la inflamación sistémica (como la observada en enfermedades del colágeno, enfermedad periodontal, etc) facilita la complicación de una placa aterosclerótica en un momento dado (63). Es así como los reportes de Framingham han demostrado que enfermos con las patologías antes mencionadas, hacen más infartos o anginas inestables, que anginas crónicas estables (64). Es de gran importancia la celularidad en las placas complicadas, en donde los macrófagos y los linfocitos T actúan y desempeñan un papel pro-inflamatorio adicional. La proteína C reactiva (PCR) medida en forma ultrasensible (us), es un reactante y un marcador de inflamación de la pared vascular. Se ha establecido, en diferentes estudios, el valor pronóstico del la PCRus para predecir mayor riesgo de desenlaces, e incluso de recurrencia de infarto en enfermos que abandonan el hospital con altos rangos de PCRus.

De igual forma, en un estudio en población femenina, el mayor predictor de morbi-mortalidad cardiovascular estuvo dado por fracción HDL del colesterol bajo y PCRus elevada (65). Se postula que uno de los mecanismos mediante los cuales las estatinas tienen gran impacto en prevenir desenlaces, independiente de las cifras del colesterol, es a través de sus efectos pleiotrópicos, en este caso, logrando una disminución de la PCR (66,67,68). Ahora bien, la pregunta clave es: se debe solicitar de forma generalizada la PCRus para predecir riegos? Ante la evidencia y el consenso actual, la respuesta sería que solamente debe solicitarse a sujetos con riesgo intermedio, para estratificar mejor dicho riesgo, es decir, cuando la PCRus está alta, la persona pasaría a nivel de riesgo alto.

Cuando la PCRus está dentro del rango normal, al individuo se lo maneja como riesgo intermedio, de acuerdo con las metas actualizadas del ATP III (Julio 2004). También se ha reportado, en una serie de estudios, que algunas infecciones crónicas, como las causadas por Helicobacter pilory, Clamidya pneumonie y Cytomegalovirus, entre otros, se asocian a procesos ateroscleróticos y se ha planteado incluso, la conveniencia del uso de antibióticos como terapia coadyuvante en enfermos con ateroscleosis (69,70,71,72.73,74).

CÉLULAS PROGENITORAS ENDOTELIALES

Estudios recientes han identificado una población especial de células denominadas células progenitoras endoteliales, que se pueden aislar a partir de monocucleares circulantes y de medula ósea (75,76,77,78). La evidencia obtenida en el laboratorio sugiere que estas células expresan un número de marcadores de superficie específicos de células endoteliales y muestran también, las características propias de estas células (75,77). Cuando estas células se inyectan a animales con enfermedad isquémica, se incorporan rápidamente en los sitios en los que hay daño endotelial, iniciando un proceso de neovascularización o angiogénesis (79,80,81,82,83,84,85).