EFECTOS DE LA HTA SOBRE LA MORFOLOGÍA DEL ENDOTELIO

Además de la disminución en la producción del NO (disfunción endotelial), la ET-I puede estar aumentada o normal. Se ha encontrado elevada en hipertensos renovasculares y en HTA asociada a aterosclerosis. Sigue la polémica, pues debido a su secreción abluminal, es muy difícil su cuantificación y posiblemente solo pueda detectarse cuando está muy elevada. Independiente de lo anterior, se está trabajando en buscar fármacos anti-endotelina y fármacos antienzima convertidora de endotelina, pero parece ser que ejercen acción más hipotensora que anti-hipertensiva. La HTA ocasiona aumento de la permeabilidad para sustancias de alto peso molecular y además conlleva a daño estructural de la pared vascular, las cuales se resumen a continuación: -Ocasiona aumento de la permeabilidad para substancias mitogénicas y vasoactivas. -Aumenta el tamaño y el volumen de la célula endotelial. -Aumenta el número de las "tight junctions" homocelulares. -Ocasiona disrupción de las "junction gaps" -Aumenta la tasa de replicación endotelial

ENDOTELINA-I E HIPERTENSIÓN ARTERIAL

En las etapas iniciales de HTA esencial, hay un aumento del tono simpático y del gasto cardíaco; posteriormente hay aumento de la presión, de la resistencia periférica, hipertrofia vascular e hipertrofia cardíaca. La ET-I produce exactamente los efectos anteriormente enunciados y aunado a ello, la ET-I aumenta el tono venoso, aumentando la precarga e indirectamente (ley Frank Starling) aumentando el gasto cardíaco. En todos los pacientes hipertensos, hay hipersensibilidad al efecto vasoconstrictor de la ET-1, independientemente de sus niveles.

EL SISTEMA ECA E Y DISFUNCIÓN ENDOTELIAL: PAPEL DE LA BRADIQUININA

Desde 1960 Ferreira postuló que los IECAs eran potencializadores de la bradiquinina, pero para ese entonces, el concepto no fue muy aceptado y se simplificó a que lo que hacían era disminuir la angiotensina II (37). La bradiquinina ejerce efectos benéficos a niveles bioquímicos, biológicos y clínicos o preventivos.

DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Y OTRAS ENTIDADES VASCULARES

En la ICC, en el choque séptico y en la inflamación involucrada en diferentes entidades nosológicas, la disfunción endotelial incide de manera directa y amplificadora del daño vascular o tisular. En el choque séptico, endotoxinas, lipopolisacáridos o citocinas, inducen la expresión de iNOS, haciendo que se produzca, de manera sostenida, en elevadas cantidades (de concentraciones picomolares normales, a nanomoles) y llevando a una fase de vasodilatación irreversible o terminal. In la ICC, también hay un aumento del NO, vía iNOS. En la inflamación. cualquiera que sea su causa, también hay una relación y reacción compleja con el sistema inmune, involucrando la expresión de las moléculas de adhesión. En coagulopatías, especialmente en estados trombóticos, existe una disfunción de la homeostasis endotelial. Finalmente en el cáncer, el endotelio permite la neovascularización (angiogénesis), necesaria para la supervivencia del tumor y facilita el proceso metastásico.

DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Y ATEROGÉNESIS

El endotelio está íntimamente ligado al proceso aterogénico en humanos.

ATEROGÉNESIS

La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en el mundo occidental y para el 2020 será la primera causa en todo el planeta (38). Solo en EEUU, esta ocasiona la muerte cada año, más que todos los norteamericanos que murieron en las 4 grandes guerras del siglo pasado (39,40). Muchas de estas muertes se presentan incluso antes de que el individuo pueda llegar a un hospital y de todas las causas cardiovasculares, la enfermedad coronaria ocupa el primer lugar, presentándose hasta en un 60% en gente que tiene hipercolesterolemia. Múltiples estudios estratificados y de meta-análisis han mostrado que la disminución de las cifras de colesterol conlleva una significativa reducción de la tasa de mortalidad no solo en pacientes que han sufrido un ataque cardíaco, sino también en gente que aun no ha sufrido un evento isquémico agudo(41).

Tanto in vivo como clínicamente, se ha demostrado que la hiperlipidemia ocasiona disfunción endotelial directa, demostrada por una acción vasoconstrictora (paradójica) a la acetil colina. Este efecto se presenta incluso antes de existir una placa evidente, ya que el endotelio se convierte en un pivote en la cadena del proceso aterogénico.

FACTORES METABÓLICOS Y ATEROSCLEROSIS (42)

La distribución de la grasa en el organismo implica un comportamiento metabólico y aterogénico diferente. La distribución de la grasa central (en manzana o androide, o concentrada más en el abdomen) es más aterogénica, en parte, debido a la asociación con resistencia a la insulina y a niveles más elevados de lipoproteínas. Por ejemplo, hombres y mujeres con obesidad concentrada en el abdomen, tienen mayores niveles de glucosa e insulina después de un examen de tolerancia a la glucosa y hoy día se sabe que en la grasa abdominal predominan los adipocitos hipertróficos, los cuales son células que demuestran resistencia a la insulina, que son metabólicamente activas liberando ácidos grasos libres (FFA) a partir de la lipólisis, los cuales interfieren con la depuración de la insulina y exacerban la hipertrigliceridemia. Además, no solo se comportan como una célula inflamatoria, sino que también alteran el mecanismo de la saciedad a través de la liponectina (43). La mejor manera de establecer esta anormalidad es tomando la relación abdomen/cadera o simplemente el perímetro abdominal, el cual se correlaciona mejor para enfermedad coronaria que con el índice de masa corporal, especialmente en mujeres menopáusicas (normal: hasta 88cm en mujeres y 102 cm en hombres).

PROCESO DE LA ATEROGÉNESIS

La aterogénesis es la resultante de una disfunción endotelial y la consecuencia de la perdida de la integridad vascular. La disfunción endotelial puede ser causada por efectos genéticos, bioquímicos y hemodinámicos, influenciados por los conocidos factores de riesgo, además de los llamados emergentes: Aumento de la PCR ultrasensible, fibrinógeno, hostilidad y síndrome metabólico entre otros. La fracción del colesterol LDL es uno de los mecanismos desencadenantes más frecuente. Se produce una alteración en la arquitectura del endotelio simplemente por someter modelos animales a dietas ricas en colesterol. Se ocasiona además un cambio en el fenotipo del endotelio, cambiando su estructura "lisa" por una estructura "pegajosa", facilitando la adhesión del monocito.

LA ENFERMEDAD ATEROSCLERÓTICA

 Las lesiones ateroscleróticas están constituidas por dos estadios definidos: la estría grasa, que puede estar presente desde la niñez e incluso desde la vida fetal (hijos homocigotos de madres dislipididémicas) y que está constituida por el acumulo de colesterol (esteryl de colesterol), macrófagos, linfocitos T y células de músculo liso, junto a complejos lipoproteína-proteoglicano ingeridos por las células espumosas y la placa aterosclerótica, que está constituida por un núcleo lipídico rodeado de una capa fibrosa formada a partir de la síntesis de colágeno, elastina y proteoglicanos, sintetizados por células del músculo liso y macrófagos que han migrado a la íntima (44).

PROCESO DE INICIO DE LA ESTRÍA GRASA.

El simple aumento de la fracción LDL del colesterol (lipoproteína de baja densidad), ocasiona daño directo sobre el endotelio, el cual pierde sus propiedades de "portero", facilitando así el paso del LDL hacia el espacio subendotelial, en donde se inicia su oxidación (45). El LDL, inicialmente medianamente oxidado, expresa moléculas de adhesión como VCAM (Vascular Cell Adhesion Molecula) y quemoquinas como MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) y MCSF (Monocyte Colony-Stimulating Factor). Como consecuencia de esto, el endotelio cambia su fenotipo y se torna en una superficie rugosa y pegajosa, haciendo que el monocito se adhiera a su superficie, facilitando que migre a la subíntima (46). El monocito se transforma en macrófago activado, siendo de crucial importancia su capacidad oxidar el LDL.

Este LDL oxidado ya no se une a su receptor específico o nativo para la formación de algunas hormonas, sino que lo hace a otro tipo de receptor llamado basuriego o carroñero ("scavenger"), el cual tiene la propiedad de no sufrir infrarregulación. Esto es, no cierra su compuerta y una vez saturado no se borra , sino que por el contrario, sigue incorporando colesterol LDL, de tal manera que se hincha y se origina de este modo la célula espumosa, que no es otra cosa que un macrófago henchido de grasa (47). Por otro lado, el macrófago libera citocinas como la interleucina 1 (IL-1) la cual causa mayor proliferación de macrófagos y estimula al músculo liso para que prolifere y produzca factores de crecimiento, que van finalmente a aumentar o estimular la proliferación y migración de estas células . Los linfocitos T también se acumulan en la lesión grasa y contribuyen de esta manera al proceso inflamatorio crónico de la aterosclerosis (48).

CONSECUENCIAS ATEROGÉNICAS DE LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

Una vez instaurada la disfunción endotelial se produce una cadena de eventos, casi en forma de efecto "dominó", hasta llevar a un estado de vasculatura alterada y propensa a eventos isquémicos agudos (50). *Hiperproducción de radicales libres *Pérdida del control del tono vascular *Aumento de la adhesión plaquetaria *Aumento de adherencia para el leucocito-monocito *Reducción en la producción del NO *Reducción en la producción de otros inhibidores de crecimiento (PGI2) *Aumento en la producción de estimuladores de factores de crecimiento *Aumento en el depósito de lípidos

FORMACIÓN DE LA PLACA ATEROSCLERÓTICA

La formación de la estría grasa es un proceso dinámico y el hecho de que progrese a mayor velocidad en el tiempo depende de factores de riesgo asociados, del tiempo de exposición a los mismos y de la carga genética. Las moléculas biológicamente activas involucradas en la aterogénesis participan en la activación y proliferación de la placa aterosclerótica, en la cual intervienen el endotelio, las plaquetas, el músculo liso, los monocitos-macrófagos, las citocinas y diferentes factores de crecimiento y moléculas de adhesión. El núcleo lipídico se constituye una vez que las células espumosas "estallan" y dejan libre su alto contenido de grasa. A su vez, la proliferación y migración de células del músculo liso al espacio subendotelial van a constituir la capa fibrosa que trata de "cubrir" este núcleo lipídico.

La suma del núcleo lipídico y la capa fibrosa constituye la placa aterosclerótica, que no es otra cosa que la resultante del proceso de aterosis (grasa) y esclerosis (fibrosis). Esta placa aterosclerótica puede presentar un amplio espectro, variando desde una placa lipídica blanda, a una placa fibro-calcinada, y por ende, dura. En la placa lipídica blanda, la subíntima contiene macrófagos henchidos de grasa (células espumosas), depósitos de lípidos extracelulares y escasas células de músculo liso (51).

A medida que la placa progresa, puede contener un núcleo necrótico con desechos, depósitos de colesterol y el desarrollo de trombos que pueden organizarse dentro de la placa. Sobre este trombo organizado se produce un depósito de matriz que a su vez estimula la proliferación celular, haciendo que la placa progrese de una manera cíclica hasta producir oclusión, o en caso de fisura o ruptura, un trombo mayor, desencadenando así eventos isquémicos agudos, manifestados en forma de muerte súbita, infarto agudo o angina inestable. En este proceso de microtrombosis o de microhemorragia en la placa, la plaqueta es la gran responsable, permitiendo que paulatinamente vaya creciendo esta placa, hasta ocluir significativamente la luz del vaso, o que se produzca un trombo masivo. Por otro lado, la resolución del trombo o su lisis puede ser responsable de la "regresión" de la placa, tal como se puede observar en seguimiento angiográfico, dando la falsa imagen de "regresión de la enfermedad".