OTRAS ACCIONES

La ET-I tiene además un efecto arritmogénico directo, disminuyendo el umbral de fibrilación y un efecto mitogénico importante, produciendo hipertrofia, remodelamiento y apoptosis (23). Otro aspecto crucial de la ET-I es que cuando se produce en exceso, ocasiona daño endotelial directo, el cual facilita la infiltración de monocitos y macrófagos, la infiltración lipídica y propicia la formación de la célula espumosa, para llegar finalmente a la conformación de la placa aterosclerótica; es decir, es aterogénica. Por otro lado, facilita la proliferación y migración del músculo liso (efecto mitógeno), al igual que la secreción de elastina, colágeno y glucosaminoglicanos, que van a ser parte constitutiva de la placa. En conclusión, la ET-I, además de su potente efecto vasoconstricor y mitógeno, tiene un efecto aterogénico directo y facilitador. Esto probablemente explique, por qué la aterosclerosis es más frecuente y precoz en hipertensos. Otro aspecto de inusitado interés es que la hipoxia, especialmente la de las grandes altitudes, aumenta los niveles de ET-I, lo cual se correlaciona con aumentos de la presión pulmonar. Precisamente los calcioantagonistas (nifedipina) en algunos voluntarios montañistas, redujo la hipertensión pulmonar, lo cual corrobora su efecto mediado por el Ca++.

RECEPTORES DE ENDOTELINA-I

Se han identificado 2 tipos de receptores para la ET-I: los ETA y ETB. Las células endoteliales expresan los de tipo ETB, que promueven la formación de NO y de PGI2, explicando la vasodilatación inicial y transitoria cuando se infunde ET-I (el mismo endotelio se protege contra la ET-I). El músculo liso expresa principalmente el subtipo ETA, los cuales median vasoconstricción y proliferación. La unión de la ET-I a sus receptores es muy poderosa, haciendo que una vez infundida, su efecto sea muy duradero (24).

2) EL SISTEMA DE ENZIMA CONVERTIDORA

El endotelio también posee su propio sistema de enzima convertidora de angiotensina, que resulta ser la misma quininasa II (25,26). La angiotensina I en consecuencia, puede ser sintetizada en el endotelio. Se liga a los subtipos de receptores específicos AT-I y AT-II. El AT-I predomina en músculo liso y el AT-II se expresa también en células endoteliales. Cada uno de estos receptores tiene propiedades y efectos prácticamente antagónicos (ver más adelante). La enzima convertidora es una carboxipeptidasa, que no solamente convierte angiotensina I en II, sino que también inactiva a la bradiquinina (o quininasa II), la cual promueve la liberación de NO, PGI2 y el EDHF. Es así como la inhibición con fármacos de la enzima convertidora, además de bloquear la acción directa de angiotensina II, potencializa la bradiquinina (y todo su efecto benéfico), contrarrestando la vasoconstricción y restaurando en parte, la disfunción endotelial. La bradiquinina es además responsable de la tos que se produce en un porcentaje significativo de los enfermos que reciben IECAs (27) .

PAPEL DE LA ANGIOTENSINA II EN LA PARED VASCULAR

El sistema renina-angiotensina (SRA) influye profundamente en una gran variedad de alteraciones bioquímicas, estructurales y funcionales asociadas con la hipertensión arterial (28). La angiotensina es un potente vasoconstrictor (pero menos que la ET-I), que no solo aumenta la presión arterial, sino que también es mediadora de cambios vasculares patológicos. Además de participar en cada regulación del Na+, K+ y el equilibrio hidrolítico, el tono de los vasos sanguíneos y el sistema nervioso simpático (libera nor-epinefrina en las terminaciones nerviosas-), la angiotensina II estimula también la liberación de factores de crecimiento y agentes vasoconstrictores. Desempeña un papel capital en las interacciones del endotelio y las células musculares lisas de la pared vascular, actividades todas que intervienen en el proceso de adaptación vascular. Según la concepción tradicional, el sistema renina-angiotensina (SRA) es un sistema circulante.

En una cascada bioquímica, la renina -secretada por los riñones- convierte el angiotensinógeno -secretado por el hígado- en angiotensina I. La enzima convertidora de angiotensina o quininasa II, convierte a la angiotensina en su forma activa, la angiotensina II, hecho este que se sucede en la superficie de las células endoteliales del pulmón, actuando luego sobre sus receptores específicos de diversos órganos. Actualmente se sabe que hay otro SRA en los tejidos ( SRA hístico o tisular), más específicamente en la pared vascular, el corazón, los riñones, el sistema nervioso central, las glándulas suprarrenales, los órganos reproductores y uno muy importante, en el tejido adiposo humano, que desarrolla su papel en el síndrome metabólico, aportando su cuota para el síndrome metabólico y la inflamación vascular (29). Así pues, el SRA circulante controla los efectos inmediatos (homeostasis circulante aguda), mientras que el SRA hístico regula las funciones orgánicas a largo plazo y es responsable de los cambios patológicos estructurales.

MECANISMO DE ACCIÓN

A groso modo, el mecanismo de acción de la angiotensina II es muy similar al de la endotelina I, esto es, logra su acción mediante aumento final del Ca++ en el citosol por la vía de la fosfolipasa C y de la proteín-quinasa, pero con una propiedad muy deletérea: activa proto-oncogenes; de ahí su efecto nocivo a nivel estructural a largo plazo. Lo anterior permite concluir que la angiotensina II es un mitógeno, disfrazado de vasoconstrictor. La angiotensina II normalmente se liga al receptor tipo AT-1, pero cuando este receptor es bloqueado -empleando fármacos tipo "sartanes" -, se re-expresan los receptores AT-2 los cuales son muy activos en la vida embrionaria, en el proceso de dediferenciación y de vasculogénesis. Paradójicamente, la angiotensina II ligada este receptor, convierte su respuesta en "benéfica", esto es, se vuelve vasodilatadora, antimitógena y antiproliferativa. Estos receptores también estimulan la producción del NO. En resumen, la angiotensina II puede ser malévola o benéfica, según el receptor que maneje. Se han encontrado 2 receptores más, que todavía no están suficientemente estudiados o dilucidados (30).

3) OTROS FACTORES CONSTRICTORES

A) TROMBOXANO A2

El tromboxano A2 es el mayor vasoconstrictor producto de la ciclo-oxigenasa, su formación a partir de endoperóxidos es catalizada por la enzima tromboxano sintetasa, es un mediador del proceso de vasoconstricción, tiene una acción agregante plaquetaria muy importante y su vida media es muy corta (31). 

B) PROSTAGLANDINA H2

La prostaglandina H2 puede formarse directamente, tanto por la vía del ácido araquidónico, como a partir del ácido 20 hidroxi-eicosatetraenoico (20-HETE), un subproducto dependiente del citocromo P-450 del ácido araquidónico, vía ciclo-oxigenasa. La activación de la ciclo-oxigenasa no solo lleva a la producción de prostaglandinas, sino que además genera radicales libres superóxido, los cuales producen vasoconstricción, al anular la acción del NO (32).

DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Y PATOLOGÍA CARDIOVASCULAR

Como ya se mencionó, el endotelio disfuncionante se convierte en el eje fundamental de muchas patobiologías cardiovasculares: aterosclerosis, hipertensión arterial, disfunción microcirculatoria, vasoespasmo, síndrome isquemia-reperfusión y aturdimiento miocárdico, proliferación de músculo liso e hiperplasia de la íntima. Es cómplice además del proceso de inflamación vascular, coagulopatías, ICC, síndrome metabólico y diabetes.

DISFUNCIÓN ENDOTELIAL E HIPERTENSIÓN ARTERIAL (HTA): MAS ALLA DE LAS CIFRAS TENSIONALES

Como es sabido, la HTA es la entidad cardiovascular más frecuente en la población adulta (25%). Las cifras tensionales en sí, ocasionan daño de órganos blanco; este daño a órganos blanco es mediado través de una vía final común: la disfunción endotelial. Este aparente complejo problema, se resume en el hecho de que en la HTA está demostrada una disminución (causa o efecto?) en la producción de NO. Como consecuencia de lo anterior, hay aumento del tono vascular y se pierden las propiedades "benéficas" del NO, como lo es su efecto antiplaquetario y más importante, la pérdida de la inhibición de las acciones antiproliferativas y antimitógenas (33).

En sujetos hipertensos, se demuestra una respuesta vasoconstrictora -paradójica- a la infusión de acetil-colina en arterias coronarias epicárdicas y en el territorio de la microcirculación coronaria, especialmente si existe hipertrofia asociada. También se ha demostrado experimentalmente, un efecto paradójico a nivel de las arterias braquiales, confirmando que la disfunción endotelial es un evento sistémico (34). Es posible que la disfunción endotelial sea una manifestación precoz de la HTA y contribuya además a su progresión clínica y a otras complicaciones, incluyendo aterosclerosis, infarto, hipertrofia, daño glomerular (mesangio) etc.

ALTERACIONES VASCULARES EN LA HTA

Acaba de ser re-definida la HTA como un sindrome cardiovascular progresivo con muchas causas, que conduce a daños tanto funcionales, como estructurales del corazón y del sistema vascular (Congreso Americano Hipertensión Arterial San Francisco (EEUU), Mayo 2005). La HTA es la resultante de la confluencia de genes, de factores del medio ambiente y de factores humorales y hemodinámicos a nivel de la vasculatura. Estas fuerzas ocasionan disfunción endotelial con cambios en su morfología e inciden también en aumento de síntesis de la matriz extracelular, ocasionando rarefacción y repercusión en el proceso de angiogénesis y cambiando la morfología, crecimiento y disposición de las células del músculo liso (35). La adaptación de la estructura vascular, caracterizada por aumento del cociente media/luz (cociente entre el grosor de la capa media vascular y el diámetro de la luz vascular), se inicia en una fase muy temprana de la HTA esencial.

Al principio, los cambios funcionan bien localmente y consiguen mantener la integridad funcional de la vasculatura. Con el paso del tiempo, sin embargo, se vuelven patológicos, causando anomalías funcionales de los vasos, disminución de la reserva vascular, isquemia y favoreciendo las lesiones de los órganos blanco. La naturaleza de estas alteraciones varía de acuerdo con la localización vascular. En las arterias de gran calibre, la hipertensión genera hipertrofia de la túnica media, por crecimiento de las células musculares lisas y por los cambios inducidos en la composición y en la configuración de la matriz extracelular de esta capa arterial; el resultado, es la expansión de la media hacia la luz del vaso. Esta hipertrofia tiene como consecuencia especial, una pérdida de la distensibilidad ("compliance"), es decir, de la capacidad de las grandes arterias para amortiguar las oscilaciones de la presión intravascular, debidas a la eyección ventricular intermitente y cíclica. A estos cambios sigue una elevación de la tensión arterial y al mismo tiempo se genera sobrecarga cardíaca, conducentes a su vez al desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda (36).

En las arterias pequeñas o de resistencia, el aumento del cociente media/luz como respuesta a la hipertensión, se debe sobre todo a un proceso de reestructuración o remodelamiento vascular. Este proceso implica la reorganización activa de los componentes celulares y no celulares de la media al rededor de la luz vascular estenosada. Las células pueden acortarse y perder la capacidad de extenderse hasta su longitud inicial durante la relajación, lo cual reduce la dilatación máxima potencial. Como consecuencia principal de estos cambios adaptativos, aumenta la resistencia vascular y desciende el flujo sanguíneo regional. En las arterias coronarias de pequeño tamaño, el remodelamiento hipertensivo se caracteriza por una reducción del flujo sanguíneo máximo, lo cual significa que la reserva coronaria disminuye.

Esta reserva es vital para asegurar un aporte adecuado de oxígeno al miocardio durante las situaciones de estrés o esfuerzo físico; su disminución puede originar isquemia miocárdica y a la postre, infarto agudo del miocardio e incluso muerte súbita, sin evidencia de daño obstructivo de los vasos coronarios. Esto es: "infarto con coronarias sanas".Vale la pena agregar que desde el punto de vista de angiografía coronaria, hay que aclarar "coronarias epicárdicas sanas". Esto es lo que ha constituido el Síndrome X cardiológico. Hoy en día se ha demostrado que el mayor impacto no lo ejerce solamente el componente hemodinámico de la HTA, pues aunque este ocasiona aumento de la presión arterial y estiramiento con las consecuencias a nivel del citoesqueleto, el componente no hemodinámico activa y expresa factores de crecimiento, que promueven proliferación en una escala mucho mayor que el proceso de apoptosis, conllevando esto último a un desequilibrio, cuyo mayor efecto se manifiesta sobre el músculo liso, magnificándose la hipertrofia e hiperplasia y alterando incluso su fenotipo.