Relación de la inflamación y las moléculas de adhesión con la aterosclerosis

Recientemente se ha demostrado que la inflamación puede ser importante en la iniciación y progresión de la aterosclerosis; se han encontrado niveles aumentados de proteína-C reactiva (PCR), citoquinas, expresión de moléculas de adhesión y evidencia de agentes infecciosos.  También células inflamatorias se encuentran en todos los estados de la placa aterosclerótica y estas células promueven la disrupción de la placa al estimular la degradación de la matriz inhibiendo la función de la célula muscular lisa y promoviendo la trombosis al facilitar la producción del factor tisular.

Se sabe que el endotelio desempeña un papel muy importante en el proceso aterogénico; la relación que existe entre la enfermedad coronaria y la disfunción endotelial ha demostrado que la disminución de la vasodilatación dependiente del endotelio es un disturbio funcional temprano en el desarrollo de las lesiones ateroscleróticas. 

Los altos niveles sanguíneos de PCR en pacientes con angina inestable son predictores de efectos adversos, incluyendo muerte cardíaca e infarto, lo que sugiere la importancia del evento inflamatorio y aunque la PCR es un marcador de inflamación, también induce la producción del factor tisular de los monocitos, lo que determina su efecto trombótico en la aterosclerosis.

Cuando la célula endotelial responde a una injuria de cualquier índole, también produce factores de crecimiento que inducen la proliferación de las células musculares lisas y es conocido que la aterosclerosis resulta de alguna injuria o disfunción endotelial.

El reclutamiento de los leucocitos es un evento temprano en la aterosclerosis; en sus lesiones se han identificado al menos tres moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1 y E-selectina).  Si bien las causas que median la expresión de las moléculas de adhesión en las placas ateroscleróticas no se conocen totalmente, se han sugerido las siguientes:  factores dietéticos como hipercolesterolemia, genéticos, citoquinas, lipoproteínas oxidadas y radicales libres, hiperhomocisteinemia, tabaquismo e infecciones virales o bacterianas. Un evento crítico en la inflamación es la llegada de los leucocitos al sitio de la inflamación; en este proceso es crucial la adhesión de los leucocitos al endotelio, seguida por su transmigración a través de él por sus uniones intercelulares y emigración hacia los quimioatractantes que surgen del sitio que ha experimentado la injuria. Como se ha mencionado,   las citoquinas, quemoquinas y las moléculas de adhesión son señales muy importantes en la inflamación.

La última década ha sido muy fructífera en el papel de la respuesta inflamatoria celular y humoral en la formación de la placa aterosclerótica.  En consecuencia, para inhibir ó disminuir la progresión de la aterosclerosis es fundamental el conocimiento de los eventos moleculares que ocurren en la vasculatura como consecuencia de la inflamación.

La localización de la respuesta inflamatoria celular y su regulación humoral son mediadas por la interacción de la serie de moléculas anteriormente descritas, colectivamente llamadas moléculas de adhesión celular.

La expresión en la superficie celular de estas moléculas como consecuencia de estímulos patofisiológicos, determina la interacción de las células endoteliales y las sanguíneas, aspecto fundamental en el desarrollo de la aterosclerosis en todas sus fases de evolución.

En resumen, la secuencia  de eventos por los cuales los leucocitos se adhieren al endotelio  es la siguiente (Figura 4).

La célula endotelial rápidamente responde a los mediadores inflamatorios y en consecuencia  la P-selectina migra de su almacenamiento interno a la superficie celular;  por lo tanto, la primera fase de rodamiento parece ser dependiente de las interacciones de la P y E selectinas con ligandos de carbohidratos en los leucocitos.  Además, el ligando para la L-selectina se induce en la superficie endotelial ocasionando mayor estancamiento de los leucocitos.  Este fenómeno de rodamiento ocasiona cambios en la conformación de las integrinas, lo que favorece la unión de alta afinidad con sus ligandos respectivos.  La adhesión firme es facilitada por la interacción entre VLA-4 y VCAM-1 y LFA-1 e ICAM-1.  La diapedesis y la transmigración dependen de un gradiente quimioatractante y de la activación de PECAM-1, localizado en las uniones intercelulares.

También los monocitos activados tienen la capacidad de adherirse al endotelio inactivado mediante la acción de la proteína -1 quimioatractante de monocitos    (MCP-1) por la regulación en la expresión de las integrinas independiente de la expresión de las selectinas.

Las terapias actuales y futuras dirigidas a inhibir estas interacciones adhesivas pueden ser útiles para suprimir el desarrollo de la placa ateromatosa, limitar su activación o atenuar la respuesta trombótica que acompaña su activación; también son de utilidad en el tratamiento de algunas enfermedades autoinmunes.