Superfamilia de las inmunoglobulinas

Llamadas así  por su estructura similar a la de las inmunoglobulinas;  son fundamentales en la adhesión de los leucocitos con sus principales contrarreceptores, las integrinas.

Este grupo comprende un gran número de moléculas importantes en la respuesta inmune e inflamatoria y en el desarrollo embriogénico y del sistema nervioso; algunas participan directamente en el reconocimiento del antígeno y  otras son las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad.

Los miembros de esta familia son cruciales en la adherencia celular; los más conocidos son: ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, VCAM-1 y el PECAM-1 que tienen un papel importante en la adhesión entre la célula endotelial y los leucocitos. 

El ICAM-1 tiene amplia distribución en las células hematopoyéticas y no hematopoyéticas, incluyendo LT, LB, fibroblastos y células endoteliales; los niveles de expresión de estas moléculas se pueden aumentar y regular por varias citoquinas.   Se encuentra aumentado en la inflamación y en unión del ICAM-2  regula varias funciones de los linfocitos; una de sus acciones en la enfermedad cardiovascular es facilitar el paso de leucocitos del espacio vascular a través de los tejidos mediante su unión con la integrina B2; es el principal ligando para la integrina CD11a/CD18  y  su expresión endotelial se observa  después de 4 horas y es máxima a las 24 horas.  También se encuentra en forma soluble en fluidos biológicos  en enfermedades como artritis reumatoidea, cáncer, malaria, etc.  La expresión de ICAM-2 es más restringida, se encuentra principalmente en células endoteliales vasculares; también interactúa con CD11a/CD18 y a diferencia de ICAM-1 se expresa constitutivamente y su expresión no se incrementa por citoquinas.

La molécula VCAM-1 se expresa en las células endoteliales activadas por mediadores de la inflamación y su interacción con la integrina VLA-4 constituye un segundo mecanismo de adhesión de los linfocitos con el endotelio.

El PECAM-1 aumenta la fuerza de unión de las integrinas leucocitarias con otros miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas; además, regula la penetración de los leucocitos a través de la membrana basal endotelial y asiste el paso de neutrófilos y otros leucocitos a los tejidos extravasculares.

• Caderinas

Son moléculas de adherencia celular dependientes de calcio; a esta familia pertenecen las caderinas “clásicas” y las subfamilias de proteínas estructuralmente relacionadas.  Son importantes en el desarrollo embriogénico, la formación de las capas epiteliales de la piel y el intestino, y en la formación axonal del sistema nervioso.  Además de mantener la integridad de la capa epitelial, son fundamentales en la organización de su arquitectura.

Si bien median interacciones celulares homotípicas por unión a sus homólogas en células adyacentes, se ha demostrado que algunas se pueden unir a miembros de otras familias; forman una especie de cremallera con puntos de ensamblaje para las uniones laterales entre las células.  También, los dominios citoplasmáticos de las caderinas interactúan con las placoglobinas y las cateninas que son proteínas citoplasmáticas unidas al citoesqueleto de actina (Figura 3).

Aunque las clásicas fueron identificadas inicialmente (N, P,  R, B y E), las más conocidas son la E que se encuentra en las células epiteliales, la N en el tejido nervioso y la P en la placenta.

Un defecto de interacción entre las moléculas de adhesión es importante en cáncer; la falta de expresión de las caderinas en algunas células tumorales facilita su desprendimiento dando origen a metástasis a distancia.

• Quimoquinas

Son una superfamilia de proteínas pequeñas que juegan papel muy importante en las respuestas inmune e inflamatoria y en las infecciones virales.  La mayoría tienen propiedades quimioatractantes sobre los leucocitos pero también afectan la angiogénesis, la producción de colágeno y la proliferación de precursores hematopoyéticos.  Incluyen aproximadamente cincuenta proteínas diferentes que se dividen en cuatro familias según su estructura: C, CC, CXC  y  CX3C.

Probablemente casi todo tipo de célula puede producir quimoquinas luego de condiciones apropiadas, generalmente cuando está activada y casi siempre, debido al mismo estímulo, produce muchas quimoquinas.  Así, la célula endotelial activada por citoquinas inflamatorias produce MCPs (proteínas quimioatractantes de monocitos), MIPs (proteínas inflamatorias de macrófagos), RANTES (proteínas reguladoras expresadas y secretadas en la activación normal del LT), CC, fractalquina (CX3C) y varias moléculas CXC.

La mayoría se subdividen en dos subfamilias: la A (CXC) activa principalmente neutrófilos y linfocitos y la  B (CC) actúa sobre muchos subgrupos de células mononucleares, incluyendo monocitos, granulocitos, células NK y células dendríticas pero son inactivas sobre neutrófilos.  Las diferentes quimoquinas son específicas para determinado tipo de leucocitos:  la IL-8  atrae neutrófilos, las MIPs, monocitos y los RANTES, linfocitos de memoria.

Cuando los leucocitos son activados por quimioatractantes o quimoquinas (MIPs, IL-8, MCP, RANTES), el LFA-1 pasa a un estado de unión de alta afinidad por cambios en su conformación y aumento en su afinidad por el ICAM-1.