Integrinas

Son las moléculas de más amplia distribución;  se expresan en casi todas las células nucleadas, principalmente linfocitos T no activados y monocitos;  se conocen más de 22.  Tienen un papel importante en muchos procesos biológicos, incluyendo la organogénesis, el remodelamiento de tejidos, la trombosis y la migración de los leucocitos. Son glicoproteínas de membrana con dos subunidades alfa y beta, asociadas no covalentemente; son igualmente los principales receptores que  median las interacciones de alta fuerza con otras células y con la matriz  extracelular.  Se han identificado 16 cadenas diferentes; según la cadena B se subdividen en 8 familias (B1–B8).

Las integrinas alfa unen secuencias R G D (arginina, glicina, aspartato) en los ligandos;  la subunidad beta confiere la especificidad a la integrina y con base en ella se distinguen las siguientes tres subfamilias:

Las integrinas B1 o VLA (1-6) son moléculas de activación tardía, expresadas en la célula T, dos a cuatro semanas después de su estimulación.  Poseen receptores que se unen a componentes de la matriz extracelular como fibronectina, laminina y colágeno; también son importantes en la cicatrización de las heridas y en la migración celular durante la embriogénesis.  La VLA–4 media la unión de linfocitos a vénulas endoteliales altas de las placas de Peyer y al endotelio en sitios de inflamación y es el ligando del receptor VCAM-1, molécula de expresión endotelial.

Las B2 se expresan exclusivamente en los leucocitos y  son críticas en la migración de los leucocitos a los sitios de inflamación; son importantes en la adhesión de leucocitos a otras células y al endotelio vascular. La B2 se conoce también como CD11/CD18; la CD11 se refiere a una cadena alfa diferente y la CD18 a una subunidad beta común.

Las  B3 comprenden las citoadhesinas que se han identificado principalmente en las plaquetas y por lo tanto tienen un papel muy importante en la activación plaquetaria y en la trombosis.

La LFA-1 conocida también como CD11a/CD18, se expresa en todos los leucocitos maduros; es la más versátil de las moléculas de adhesión y participa  en la adherencia de leucocitos con ICAM-1 e ICAM-2,  moléculas de expresión  endotelial  que pertenecen  a la superfamilia de las inmunoglobulinas.

La importancia de esta integrina se demuestra en el síndrome de deficiencia congénito de adhesión leucocitaria (LAD-1), debido a un defecto funcional de la subunidad B2; por lo tanto los neutrófilos no son orientados por los factores quimioatractantes, no pueden unirse ni cruzar el endotelio y no hay formación de pus. Los pacientes se presentan con infecciones recurrentes en la niñez con frecuencias fatales. 

Otros miembros de esta familia son las moléculas CD11b/CD18 (Mac-1, CR3) que se expresan en fagocitos (neutrófilos, monocitos, macrófagos);  se une al fibrinógeno y a otras proteínas no necesariamente presentes en células endoteliales.  El CD11c/CD18  (p150-95)  también es importante en la adhesión de neutrófilos y monocitos. 

Los principales ligandos de las integrinas pertenecen a la familia de las superinmunoglobulinas y son los ICAM-1, ICAM-2 y el VCAM-1 que son principalmente  moléculas de expresión endotelial.

Una característica importante de las integrinas es que existen  en estado  activo e inactivo;  una célula activada puede transmitir una señal desde su  citoplasma para modificar la conformación de los dominios extracelulares de las integrinas en la membrana celular, aumentando la afinidad de estas moléculas por sus ligandos.  Esta señal “inside out” (de adentro hacia afuera) ocurre, por ejemplo, cuando los leucocitos son estimulados por péptidos bacterianos y así rápidamente aumentan la afinidad de las integrinas leucocitarias por miembros de la familia de las superinmunoglobulinas. La señal “outside in” (de afuera hacia adentro) permite la unión de una integrina a su ligando afectando muchos procesos internos en la célula, incluyendo proliferación y apoptosis; la señal de activación ocurre entonces a través de la unión de ésta.

 En resumen, las integrinas son fundamentales en la segunda y en la tercera fase de la adherencia de los leucocitos al endotelio; durante la segunda fase las B2 integrinas se incrementan en los neutrófilos y se activan por acción de las quimoquinas como I-L8 que causan cambios conformacionales en las integrinas leucocitarias (LFA-1,MAC-1                y VLA-4). Entonces cesa la fase de rodamiento; durante este proceso los leucocitos son activados por quimioatractantes que ocasionan gran afinidad entre las B2 integrinas y el endotelio activado.   En la tercera  fase se presenta la interacción de las integrinas activadas con sus contrarreceptores endoteliales (ICAM-1, VCAM-1) ocasionando la adhesión firme de los leucocitos al endotelio.