El Endotelio en Osteoporosis
La resistencia ósea depende de dos factores la densidad ósea (cantidad) y la calidad ósea. La densidad se expresa en gramos de mineral por área o volumen y la calidad se refiere a la arquitectura, recambio óseo, acumulación de microdaño y mineralización. Ha sido reconocida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como un problema mayor de salud pública, ya que se estima que afecta entre 30 y 50% de las mujeres postmenopáusicas y de 10 a 15% de los hombres mayores de 50 años y en el momento aproximadamente 25 millones de personas en el mundo la padecen y es causa de 1.66 millones de fracturas de cadera anualmente, las cuales ocasionan alta mortalidad, discapacidad y elevados costos en los servicios de salud.
La probabilidad de desarrollar fractura de cadera durante la vida de una persona de 50 años es de 14% para las mujeres blancas y de 5 a 6% para los hombres de la misma raza, siendo mucho mas baja para las personas de raza negra 6% y 3% respectivamente. La fractura de fémur tiene alta mortalidad cerca de 20% de las mujeres y 40% de los hombres que las padecen mueren antes del primer año posterior al evento y una tercera parte de las personas afectadas sufren de invalidez permanente (Tabla 1). Las fracturas vertebrales son causa importante también de dolor crónico incapacitante, pérdida de estatura y deterioro del balance de la columna.
FACTORES DE RIESGO
Entre los factores de riesgo más importantes se citan: (tabla 2)
1-. Deficiencia estrogénica: la situación que ofrece mayor importancia como riesgo de osteoporosis es la menopausia temprana, que ocurre antes de los 40 años, también se incluyen las mujeres postmenopáusicas que no han recibido Terapia Hormonal de Sustitución (THS) y a aquellas con ooforectomía a las cuales no se les inició THS.
2-. Presencia de fracturas en la vida adulta: incluyen aquellas ocurridas después de los 40 años.
3-. Peso menor de 57 kilos.
4-. Historia familiar de fracturas: es mas importante si la persona afectada es la madre.
5-. Tabaquismo : ya sea éste activo o como antecedente de haber sido fumador.
6-. Inmovilización prolongada.
7-. Uso de medicamentos: los más importantes son los glucocorticoides, los cuales tienen efectos marcados en el metabolismo óseo e inducen rápidamente osteoporosis, los anticonvulsivantes especialmente la fenitoína pueden causar osteoporosis y osteomalacia. Otros fármacos inductores de pérdida de masa ósea son los anticoagulantes como la heparina y la warfarina, también se ha incluido a la ciclosporina-A.
8-. Enfermedades asociadas con disminución de la masa ósea: la artritis reumatoidea (AR) causa osteoporosis por efectos directos mediante la liberación de substancias proinflamatorias en las articulaciones, la inmovilidad, y por el uso de glucocorticoides.
La insuficiencia renal a través de un hiperparatiroidismo secundario produce osteodistrofia renal con pérdida de la masa ósea. El hipertiroidismo produce osteoporosis a través de un aumento de la velocidad del remodelado óseo. El hiperparatiroidismo primario o secundario a través del aumento en la producción de Hormona Paratiroidea (PTH) un aumento en la resorción ósea principalmente en el hueso cortical.
El hipogonadismo masculino de distintas etiologías lleva a déficit de testosterona se comporta como la menopausia femenina y produce cambios semejantes en el remodelado óseo que condicionan una osteoporosis. El mieloma múltiple, la leucemia y la mastocitosis producen lesiones óseas a través de la invasión del espacio medular de los huesos con destrucción de las trabéculas óseas.
La hipercalciuria idiopática presenta aumento de la excreción urinaria de origen no definido , el calcio sérico se mantiene a expensas de la movilización del calcio desde el tejidoóseo. Factores de riesgo de aumento de probabilidad de fracturas Al igual que existen factores de riesgo para osteoporosis, también se han detectado factores para riesgo alto de fractura (Tabla 3).
Esto se ha asociado con historia previa de caídas, baja función física tal como baja velocidad de deambulación y baja resistencia del cuadriceps, alteraciones del sensorio, disminución de la agudeza visual y la presencia de riesgos ambientales (tapetes, baja iluminación , etc). El aumento del riesgo de fractura con una caída se relaciona también con parámetros de la geometría ósea, tales como la elevada estatura, la longitud del eje del cuello femoral (axis), y longitud del fémur.
Todos estos factores fueron importantes determinantes de fractura de región pélvica en las pacientes que participaron en el estudio SOF (Study of Osteoporotic Fracture), sin embargo, no siempre pueden ser aplicados a todos los grupos poblacionales y raciales asi como a la población masculina.
¿Porqué las fracturas son menos comunes en los hombres que en las mujeres?
La causa de una mayor rata de fracturas en las mujeres es compleja. Primero, la acumulación de la masa esquelética durante el crecimiento, particularmente en la pubertad, es mayor en los hombres que en las mujeres, resultando en huesos más grandes. En los huesos tubulares, hay mayor diámetro total, igualmente hay mayor grosor cortical, esta diferencia persiste durante toda la vida, desde que la resistencia a la fractura en los huesos tubulares es relacionada tanto con el diámetro total como con el grosor cortical es entendible que las fracturas de huesos largos sean menos comunes en los hombres.
FISIOPATOLOGÍA
La matriz ósea se encuentra constituida por la sustancia amorfa y por fibras de colágeno calcificadas dispuestas espacialmente de dos formas:
a. Hueso tramado: el cual es desordenado espacialmente, se encuentra en el embrión y persiste hasta el final del desarrollo. También puede hallarse en los callos de fractura y en estados patológicos, como el hiperparatiroidismo y la enfermedad de Paget (afecciones caracterizadas por formación ósea acelerada).
b. Hueso lamelar: ordenado en forma de láminas paralelas. Es el hueso maduro, propio del adulto. El cual a su vez se subdivide en:
Compacto: también llamado hueso cortical, libre de poros. Conforma las paredes ósea en general y su función principal es la de sostén. Es el mas abundante del cuerpo humano se estima en 80% del total del hueso. Pero su metabolismo es menos activo, el 20% del recambio óseo ocurre en el cortical.
Trabecular: o esponjoso se encuentra en los extremos de los huesos largos. Es el encargado de distribuir la carga excesiva de las articulaciones hacia el hueso cortical (de esta forma evita la artrosis). Sólo 20% del contenido corporal de hueso es trabecular, pero su actividad metabólica es mayor cerca de 80% del recambio óseo se da en este tipo de hueso.
En el desarrollo óseo se reconocen tres procesos: el crecimiento en largo, la modelación y la remodelación.
Crecimiento óseo en largo: Es la agregación de tejido óseo a partir de moldes cartilaginosos (placas de crecimiento). Debe recordarse que el cartílago tiene un crecimiento centrífugo y una calcificación centrípeta. Esta última se compone de un ciclo, en el cual inicialmente se encuentra cartílago, que se calcifica y se dispone como hueso tramado y posteriormente se organiza como hueso lamelar, mecánicamente más eficiente. A su vez, el crecimiento en largo está determinado por factores genéticos y hormonales que determinarán la estructura del individuo.
El crecimiento en largo es activo desde el nacimiento, se acelera en la infancia y la pubertad, se hace mas lento hacia los 18 y se detiene aproximadamente a los 23 años.
El segundo proceso es la modelación o "crecimiento en ancho" con depósito de capas de tejido óseo de tipo lamelar bajo el periostio y la resorción del hueso que recubre las cavidades óseas. El balance de la modelación es generalmente positivo. Es máxima en las primeras etapas de la vida y declina después de los 40 años, y nunca desaparece, manteniendo una mínima expresión en la vejez.
Desde el momento de la pubertad se incrementa la tercera fase que es la remodelación la cual es un proceso en el que participan microscópicas unidades de trabajo constituidas por osteoclastos y osteoblastos que entran en acción en forma secuencial. El estímulo a los osteoclastos es dado por factores bioquímicos, mediante los cuales se forman las lagunas de Howship (en la superficie de las trabéculas de hueso esponjoso) y los canales de Havers (en el tejido óseo compacto). Á su vez los osteoblastos restituyen el material eliminado y rellenan las lagunas y los canales.
El ciclo óseo se inicia con un proceso de activación consistente en la diferenciación de una célula progenitora del sistema de monocito-macrófago para que se convierta en preosteoclasto y posteriormente en osteoclasto. Numerosos avances se han hecho en el conocimiento de los mecanismos moleculares que regulan la osteoclastogénesis. El descubrimiento de la osteoprotegerina (OPG), proteína inhibidora de este proceso y los detalles sobre el RANK, receptor transmembránico, localizado en la pared de los precursores de los osteoclastos y de su ligando RANKL, expresado en los osteoblastos, han permitido entender mejor los pasos necesarios en los procesos de reclutamiento y diferenciación del osteoclasto.
Una vez diferenciado y activado el osteoclasto se presenta el desplazamiento de unas células llamadas "lining cells" o de revestimiento que cubren la matriz osteoide y de esta manera permiten que los osteoclastos se adosen estrechamente a la matriz a través de moléculas de adhesión celular que reconocen secuencias especiales de aminoácidos (RGD), para iniciar la siguiente etapa que es la de resorción ósea. El osteoclasto profundiza su cavidad hasta cierto punto y por factores locales entra en una etapa de reversión en la cual dejan de resorber, se retiran y permiten que se inicie la fase de formación consistente en la diferenciación de células mesenquimales en preosteoblastos y finalmente en osteoblastos que se encargan de llenar esta cavidad, de la eficiencia de este proceso depende que se mantenga el tejido óseo si hay un imbalance ocurre la osteoporosis. Las células osteoblásticas maduran y unas se convierten en células de revestimiento recubriendo este nuevo hueso y otras en osteocitos permaneciendo inmersos en la matriz osteoide adquiriendo una estructura estrellada, interconectándose con otros osteocitos y distintas células óseas. {mospagebreak}
El proceso de remodelación del hueso es muy activo, en cada momento de la vida de una persona se están remodelando cerca de 15 a 20% de todo el esqueleto y en un período de 10 años se ha renovado la totalidad de los huesos por lo menos una vez. Este proceso es muy importante porque permite reparar el micro trauma que se produce en mayor ó menor cantidad dependiendo del uso cotidiano que se le da al sistema músculo esquelético. Se ha identificado que cuando se inhibe en forma muy marcada la remodelación , como ocurre con el empleo de dosis altas de bisfosfonatos (p. E. Clodronato) en estudios en animales de investigación , se presentaron fracturas múltiples con las actividades cotidianas normales de estos animales. volumen del hueso renovado es igual en el individuo. El balance de la remodelación (hueso removido vs. hueso repuesto) varía dependiendo del tipo de hueso así: es positivo en las superficies cortical y corticoendosteal, neutro en la región intracortical y positivo en la superficie subperióstica.
Los factores que determinan la velocidad de remodelación son genéticos, hormonales (aumentada por la PTH, las hormonas tiroideas, la hormona de crecimiento y disminuida por los estrógenos y la calcitonina ) y paracrinos. La remodelación es importante por que permite la renovación del tejido óseo y la reparación de microfracturas Pero si existe imbalance ocurre reducción de la masa ósea y es la causante de los estados osteopénicos y osteoporóticos.
En general, los fenómenos de reducción de la masa ósea están dados por:
- Adelgazamiento o desaparición de las trabéculas.
- Reducción del espesor de la cortical.
- Incremento de los espacios libres de hueso del tejido compacto. los dos últimos alteran el sostén porque afectan la arquitectura y la calidad óseas.
Habiendo revisado los procesos óseos mas importantes, debemos plantearnos las siguientes preguntas: ¿cómo funciona realmente el hueso?. ¿cómo es la adaptación de los huesos a los estímulos ambientales?, y ¿ como integrar el medio ambiente, con los factores sistémicos y locales?. A partir de algunas observaciones se ha llegado a conclusiones interesantes, en primer lugar el caso de los astronautas, los cuales en los viajes espaciales al estar sometidos a un ambiente sin gravedad hacen pérdidas óseas severas, muy rápidamente, manteniendo niveles hormonales adecuados y con suficiente suplementación de calcio y otros nutrientes.
En segundo lugar personas que permanecen inactivas por reposo prolongado en cama, y los pacientes con sección medular o en inmovilización , deterioran en forma acelerada e intensa su densidad y estructura óseas; y la observación de personas que desarrollan actividades físicas intensas presentan huesos mas densos y resistentes . De esto se destaca el papel relevante de el estímulo mecánico sobre el hueso, considerándose fundamental para la formación de un estructura ósea resistente y de calidad para soportar el estrés diario y de esta manera evitar fracturas.
El hueso está completamente integrado al medio ambiente por un sistema conocido como el mecanostato, que funciona de acuerdo al grado de deformación del hueso ante los distintos estímulos mecánicos
Los huesos sobrellevan formas combinadas de deformación:
-Acizallamiento, torsión, flexión, compresión, extensión.
Sí colocamos el hueso en riesgo de fractura (por carga o por trauma), entran en juego tres factores:
1. La carga o el trauma que resultan en la participación de amortiguadores anatómicos (tejidos blandos) y, fisiológicos (reflejos y coordinación neuromuscular).
2. El papel del hueso como palanca, viga, columna, ante la fuerza que lo deformará; La biomecánica ósea dinámica estudia el grado de deformación que se produciría según los vectores actuantes.
3. El hueso como cuerpo sólido resistente en reposo: La biomecánica ósea estática, estudia la resistencia ósea, a diferentes fuerzas deformantes, en reposo, según las características físicas del mismo. Determina el sufrimiento del hueso dependiendo del grado de deformación y si llegará o no a fractura.
Gracias a su estructura los huesos poseen propiedades elementales:
" Rigidez: Resistencia a la deformación (resistencia: energía tensional total almacenada en el punto de falla)
" Elasticidad: Capacidad de absorber energía en forma reversible (energía recobrada).
" Tenacidad: Resistencia a la fractura.
La rigidez depende de la rigidez intrínseca del material y de la arquitectura. Se estima por el producto entre el módulo de elasticidad (indicado por la rigidez del tejido) y la eficiencia arquitectónica de la estructura (evaluada por el momento de inercia).
Es necesario conocer ciertas definiciones, para continuar con el tema:
- Módulo de elasticidad: Expresa la resistencia del material óseo a la deformación, independiente de forma y dimensiones y, dependiendo de la anisotropía.
- Momento: Término que se usa para abreviar momento de un vector respecto de un punto y, que se define, sí el vector v, está aplicado en el punto B y, el punto respecto al cual se busca su momento es A, como el producto vectorial de v por el vector que va de A a B.
- Momento de inercia: Valora la eficiencia mecánica de la distribución espacial del material óseo en la sección transversal de un hueso largo, relacionándolo con un eje de flexión o torsión determinado, tomando siempre el mismo como referencia.
Otro concepto que debe ser manejado es que a mayor periferización del material con respecto al eje, mayor resistencia a la deformación ósea:
1. Cuando aumenta el diámetro externo (eD), aumenta el área cortical (A) y la relación pared luz (WRL) se conserva igual, el momento de inercia a la flexión (Ix) aumenta: hay más masa cortical y mayor depósito periférico).
2. Sí aumenta la cavidad central, eD es igual, A disminuye, WLR disminuye, entonces Ix disminuye: hay menor masa cortical con periferización conservada.
3. Aumento de eD, A igual, WLR igual, entonces Ix aumenta. Pues hay igual masa cortical y la misma periferización.
4. A la rotación de 90º al hueso, sin cambiar el eje, aumenta Ix por aumento de la periferización con respecto al eje.
Mecanostato
Los huesos autocontrolan su rigidez por medio de un feedback conocido como mecanostato.
La deformación del tejido es el estímulo a receptores de las células óseas, que liberan factores al medio, determinando el aumento o la disminución de tejido. Tiende a optimizar la arquitectura ósea para adecuar la rigidez del hueso integrado, dependiendo de la historia de deformación a que cada región del hueso es sometida (sí es rígido se flexibiliza y viceversa; se tiende a optimizar la arquitectura ósea para adecuar la rigidez del órgano de modo que la eventual deformación frente a cargas similares en el futuro continúe, o bien, se coloque debajo de un valor crítico que determina la producción de microfracturas en el seno del tejido).
El mecanismo resulta en permanente cambio de la calidad mecánica del tejido y/o en la eficiencia arquitectónica del diseño espacial de la estructura ósea (mejora o reduce su área seccional o su momento de inercia).
Factores determinantes de las propiedades mecánicas del hueso son:
" Calidad mecánica de sustancia intracelular amorfa y de las fibras colágenas.
" Entramado espacial de las fibras colágenas.
" Entramado espacial de las fibras colágenas.
" Cristalización de las fibras.
" Densidad mineral del tejido.
" Eficiencia de los procesos reparatorios de microfracturas.
" Porosidad del tejido.
Determinantes de la calidad arquitectónica del diseño óseo:
" Area de sección del hueso.
" Fracción de área de tejido óseo dentro de la sección del hueso.
" Eficiencia de la arquitectura (distribución cortical Vs. fuerza),
" Continuidad estructural de la trama trabecular.
" Proporción de estructuras trabeculares mecánicamente efectivas en relación con la fuerza deformante.
PAPEL DE LAS SEÑALES BIOFISICAS EN LA REGULACION DE LA ACTIVIDAD Y DIFERENCIACION DE LA CELULA OSEA ¨MECANOTRANSDUCCION¨
El estímulo mecánico ocasiona una deformación del hueso, la cual es captada e interpretada por las células óseas, éstas se defienden promoviendo la mejoría de la rigidez intrínseca del material y una readecuación estructural modificando la orientación de las trabéculas, el grosor de las mismas o la reubicación del material óseo en el hueso cortical, localizándolo mas periféricamente, lo cual le confiere mayor resistencia ante los distintos estímulos y necesidades mecánicas del uso cotidiano. Entendido el concepto del mecanostato, donde podremos ubicarlo?. Ya hemos visto y comprendido como las células óseas participan en el proceso de remodelación, osteoclastos en la activación y en la resorción, los osteoblastos en la formación, ¿ pero que hacen la osteocitos y las células de revestimiento?.
Los osteocitos son las células mas abundantes del hueso, derivados de la línea osteoblástica, se encuentran embebidas dentro de la matriz ósea mineralizada, y están interconectadas entre sí y con osteoblastos, mediante prolongaciones celulares (de 0. 15 - 0.20 micras de diámetro y 30 a 40 micras de longitud) conectadas por medio de uniones qap, ubicadas dentro de unos canalículos también de matriz ósea, están recubiertas por un líquido llamado fluido periosteocítico, cuya composición es similar a la del plasma, pues su comportamiento físico responde a la ley de Starling. La estructura osteocítica además de su composición química depende de la fibras de proteoglicanos (Ac.Siálico) entrecruzadas y dispuestas en tres dimensiones dejando espacios entre si de siete micras, los cuales dejan pasar a la molécula de albúmina ( segundo componente químico importante).{mospagebreak}
Así, a todo el conjunto de prolongación celular, canalículo y fluido se le ha dado el nombre de "Proceso lacunado Canalicular" (PLC). Con base en estos conocimientos celulares, han surgido dos grandes interrogantes. El primero de ellos consiste en averiguar a que nivel esta el mecanismo mediante el cual el osteocito sensa el estímulo mecánico de diferente magnitud y frecuencia, y el segundo, como éste estimulo es transmitido a los osteoblastos marginales para que produzcan nuevo hueso en el sitio que se necesita.
Ahora bien, es conveniente que hagamos un pequeño reparo anatómico en la unidad estructural del hueso, el osteón. Este se encuentra formado por una línea de cemento externo y el canal haversiano en la parte interna, a través del cual se nutre y donde encontramos los osteoblastos marginales encargados de la producción de nuevo hueso. Entre estos dos límites se disponen lamelas óseas de manera concéntrica y entre las cuales están los osteocitos y los PLC.
Retomando lo dicho, y luego de la aclaración hecha, nos adentramos en el primer gran misterio, sobre cómo interpreta el osteocito los estímulos mecánicos. Para buscar resolver esta primera parte, se han propuesto varias hipótesis. La primera de ellas nos habla de un efecto piezoeléctrico a nivel del osteocito, la segunda habla de unos potenciales generados por el estímulo y la tercera sugiere que el fluido que recubre las prolongaciones es el estimulado y es quien realmente capta, transduce y trasmite el mensaje a otras células.
Hoy en día la más aceptada es la última pues es, el sistema capaz de captar fracturas tan pequeñas como cien micras, mientras que para estimular de forma directa al osteocito necesitaríamos estímulos tan grandes que casi romperían el hueso, ya que la membrana plasmática del osteocito no se encuentra en contacto directo con la pared del canalículo, lo cual aleja la posibilidad de que sea éste quien sense el estímulo, en forma directa.
Es así como se ha comparado esta forma de transmisión del estímulo con la teoría del cable, la cual nos habla de que el impulso eléctrico no se transmite por el centro del cable sino que ocurre un salto de electrones en la periferia, constituyéndose en este caso el cable o la prolongación en el camino sobre el cual va a ocurrir la transmisión de la señal, en la guía para que llegue a su objetivo, y el fluido es aquel que realmente lo traduce y conduce mediante el flujo unidireccional de la albúmina por los espacios interfibrilares.
Para la segunda incógnita que existe, se les ha buscado una explicación, lo cual habla sobre que el estímulo es transmitido a los osteoblastos por el movimiento de la albúmina a través de los espacios interfibrilares, generando corrientes iónicas en la membrana osteoblástica, especialmente mediante canales de calcio que le permite recibir la señal que le ha sido transmitida por dicho fluido siguiendo el camino trazado por el proceso osteocítico.
las células de revestimiento son también importantes, éstas se encuentran recubriendo las grandes superficies de matriz osteoide de igual forma lo que hace el endotelio, anteriormente se pensaba que su papel era únicamente de aislamiento o barrera mecánica para impedir el acceso de osteoclastos sobre el hueso, hoy se sabe que se comportan como el endotelio, responden a las presiones hidráulicas de la médula ósea con la síntesis de factores locales , prostaglandinas, óxido nítrico y otras sustancias para permitir el equilibrio del medio ambiente óseo, interactúan con moléculas de adhesión celular, selectinas e integrinas, están en contacto y se comunican entre sí y con los osteocitos Y junto con estos últimos constituyen a nivel celular el sistema del mecanostato.
Cómo interactúan estas células con factores hormonales? El conocimiento de éstas está empezando a emerger, y nos va a dar fundamentos para entender el hueso y de ésta manera manejar racionalmente las patologías óseas. Los estrógenos tienen gran importancia en el funcionamiento del hueso, se han hecho muchos estudios para explicar sus efectos y las consecuencias de su deficiencia, se ha demostrado que intervienen en la inhibición de citoquinas resortivas como las interleuquinas 1 y 6, Estímulo de factores de crecimiento como el TGF-Beta, l estas acciones se han ubicado fisiológicamente dentro de las acciones genómicas de los estrógenos, se demostró que en los estados de deprivación estrogénica (v.g. menopausia) se induce la apoptosis de los osteocitos, ocasionando la perdida de estas células que son los ingenieros del hueso y al desorden y caos que llevan a la osteoporosis, estos hallazgos han motivado otras investigaciones en las cuales se encontró que al administrar estrógenos ligados a la albúmina, de tal manera que no pueden ingresar a las células se observó que no se presentaban las acciones genómicas, pero sí se inhibía la apoptosis de los osteocitos, esto abrió un campo de investigación interesante que permitió identificar el sitio para éste tipo de acciones, mediadas a través delas quinasas del receptor de estrógenos (ERKS) y actualmente están en investigación análogos de los estrógenos con actividad antiapoptótica sin afectar la resorción , hasta ahora con efectos muy marcados en la ganancia de densidad y estructura óseas muy superiores a las observadas con los estrógenos naturales.
En otra investigación se encontró que la Calcitonina y la paratohormona tienen acciones antagónicas relacionadas con la actividad osteocítica, la Calcitonina promueve el flujo periosteocítico lo cual llevaba a estimular la formación ósea, y esto se correlaciona muy bien con los efectos de esta hormona en los estados de riesgo de osteoporosis por inmovilidad y desuso, también ha demostrado tener acciones antiapoptóticas sobre los osteoblastos y osteocitos, explicando sus efectos como promotora de la calidad de hueso aun sin ocasionar mayores cambios en la cantidad de hueso. La paratohormona por su parte se demostró que afecta el flujo periosteocítico en altas concentraciones llevando prácticamente a la "parálisis" del sistema del mecanostato siendo ésta una de sus acciones para explicar el efecto resortivo de esta hormona.
El mecanismo resulta en permanente cambio de la calidad mecánica del tejido y/o en la eficiencia arquitectónica del diseño espacial de la estructura ósea y permite integrar los conceptos mecánicos y hormonales determinantes de la solidez y calidad óseas.
FISIOPATOLOGÍA DE LA OSTEOPOROSIS INDUCIDA POR GLUCOCORTICOIDES
Los glucocorticoides pueden afectar el metabolismo mineral alterando la función gonadal por dos mecanismos: 1. Inhibición de la secreción de gonadotropina pituitaria y 2. Efectos directos en los ovarios y los testículos. Los corticoides suprimen la secreción de LH en respuesta a la LHRH, inhibiendo la acción de FSH en las células de la granulosa y disminuyendo la producción de testosterona en los testículos, resultando en niveles séricos reducidos de estradiol, estrona, dihidrohepiandrosterona y progesterona. Esta aberración en la producción de hormonas gonadales puede tener un importante papel en la osteoporosis inducida por glucocorticoides en hombres y mujeres.
En el estudio de Rueda y colaboradores se encontró supresión de niveles de estradiol y progesterona, implicándose en la fisiopatología de esta entidad
Un factor relacionado con la osteopenia es la supresión de la absorción intestinal de calcio, que conlleva a una hipersecreción de hormona paratiroidéa (PTH), o tornando a las células más sensibles a la PTH, que incrementan la remodelación del hueso resultando en una pérdida ósea.
En adición al modelo de pérdida ósea dependiente de PTH, el exceso de glucocorticoide ejerce dos efectos adicionales: Inhibición del número tiempo de vida y función de los osteoblastos, y un reclutamiento aumentado de osteoclastos, parámetros de resorción incluyendo superficie erosionada y cinética del calcio.
Dentro de los efectos crónicos de los glucocorticoides encontramos una disminución de la absorción de calcio, excreción renal de calcio normal, PTH aumentada, niveles normales de AMPc urinario y 1,25 dihidroxivitamina D, incremento en la resorción ósea, disminución de la formación de hueso y densidad ósea baja.
La evidencia histológica de resorción incrementada es apoyada por índices bioquímicos de incremento de hidroxiprolina urinaria, excreción de deoxypiridinolina, y niveles altos de actividad de resorción.
Los glucocorticoides disminuyen la formación ósea por una reducción de la cantidad de osteoide, una baja tasa de aposición mineral, y una reducción en el espesor de la pared, que es debida a un acortamiento en la vida media de la población de osteoblastos en cada unidad básica multicelular. Estudios recientes han encontrado que los glucocorticoides aceleran la apoptosis de los osteoblastos y osteocitos, lo cual puede explicar la disminución de la vida media de estas células, ocasionando disminución en la formación ósea.
Los glucocorticoides a niveles suprafisiológicos inhiben el proceso de síntesis en los osteoblastos. La síntesis de colágeno se ve marcadamente reducida, y también se inhibe la síntesis de otras proteínas del hueso, incluida la osteocalcina, la proteína de la matriz ósea más abundante, así como mucopolisacáridos y glucosaminoglicanos sulfatados.
Las dosis farmacológicas de glucocorticoides inhiben también la síntesis o la acción de factores de crecimiento como el factor de crecimiento parecido a la insulina (IGF-1) así como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-B), factores que tienen efectos anabólicos en hueso. También se afecta la síntesis de prostaglandinas.
METODOS DE MEDICION DE MASA OSEA.
Los métodos empleados para medir la masa ósea son diversos pero el mas empleado es la densitometría ósea por absorción dual de Rayos X (DEXA) Tabla 4.
Densitometría dual de Rx (DEXA):
Es la técnica mas ampliamente utilizada en el mundo para la medición de la masa ósea, mide los sitios relevantes de fracturas osteoporóticas como son la columna lumbar, el cuello femoral y el antebrazo. Los osteodensitómetros son equipos que realizan la medición con gran rapidez y con una muy alta precisión y exactitud. La dosis de radiación es mínima, equivalente a 1/50 de la radiación de una radiografía del tórax. La medición de la masa ósea por DEXA tiene muy buena correlación con riesgo de fracturas. Es un método no invasivo
¿A quién hacer densitometría ósea ?
La decisión de hacer el estudio, medidas de prevención y tratamiento deben ser personalizadas por el médico, tomando en cuenta la opinión de la paciente. No está indicada en mujeres que de antemano rechazan o no pueden costear una opción terapéutica efectiva.
La decisión de hacer el estudio, medidas de prevención y tratamiento deben ser personalizadas por el médico, tomando en cuenta la opinión de la paciente NO indicada en mujeres que de antemano rechazan ó no pueden costear una opción terapéutica "efectiva"
Las indicaciones para practicar un estudio de la densidad mineral ósea delineados por the Scientific Advisory Board of the National Osteoporosis Foundation incluyen el tratamiento con glucocorticoides. Idealmente una densitometría ósea debe ser practicada antes del inicio de la terapia, practicando nuevas medidas en intervalos de un año para determinar la eficacia del tratamiento y las modificaciones necesarias. {mospagebreak}
Recomendaciones de salud pública, en base al costo de fracturas de cadera y el deterioro en la calidad de vida (Tabla 5)
1. Mujeres postmenopáusicas con 2 o más factores de riesgo para osteoporosis.
2. Mujeres postmenopáusicas preocupadas por prevenir osteoporosis que están considerando recibir TRH o algún otro tratamiento si se detecta una masa ósea baja.
4. Mujeres mayores de 60 años de edad tengan o no factores de riesgo (NOF), que tengan factores de riesgo (EFFOO).
5. No presentar factores de riesgo, no significa que no padezca la enfermedad o las excluya de presentar factura.
Criterios de la OMS para definir osteoporosis:Criterios para la definición densitométrica de osteoporosis según el comité de expertos reunidos en Ginebra por la Organización Mundial de la salud en 1994.(Tabla 6)
Se considera densidad ósea normal cuando el T-score es menor de -1.
Un T score entre -1 y -2.5 desviaciones standard (DS) se considera osteopenia; y un T score mayor a -2.5 se considera osteoporosis.
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Expresión de los resultados de la valoración de masa ósea.
El puntaje Z: representa el valor de masa ósea del paciente expresado en unidades DE de distancia respecto al valor de personas sanas de su misma
edad y sexo.
El puntaje T: representa el valor de masa ósea del paciente expresado en unidades DE de distancia respecto al valor de personas sanas jóvenes de 30 años de edad de su mismo sexo.
En el ejemplo del gráfico el valor de 0.72 gr/cm2 del paciente A es equivalente a -1.0 de puntaje Z y -2.5 de puntaje T
Cambios en la DMO en diferentes regiones esqueléticas La medición de la masa ósea en diferentes regiones esqueléticas puede variar en su prevalencia de masa ósea baja dependiendo de la densidad ósea relativa.
Se recomienda que antes de los 70 años se realicen mediciones de columna, cadera y calcáneo ya que estas regiones son más sensibles para detectar masa ósea baja.
Por el contrario después de los 70 años, el antebrazo se vuelve la región esquelética más útil para detectar masa ósea baja, mientras que la columna disminuye su sensibilidad.
¿ Cuál es la región que mejor predice ?
Si consideramos el índice de predicción de fracturas de cada una de las regiones esqueléticas medidas, encontraremos que la medición del cuello femoral es el de mayor utilidad por presentar los valores más altos para predecir la fracturas de cadera y valores muy cercanos a los valores del antebrazo para predecir fractura de muñeca así como de los valores de la columna para predecir fracturas vertebrales.
Si solo se puede realizar la medición de una región esquelética, se recomienda que sea el cuello
Medición de la masa ósea y Marcadores bioquímicos
La densitometría ósea puede emplearse para establecer el ritmo de pérdida de masa ósea del paciente al comparar dos estudios, con cuando menos 1 año de diferencia. Aquellos pacientes que pierden más de 2% por año se les identifica como Perdedores Rápidos en cambio aquellos con una pérdida menor de 1% anual se le reconoce como Perdedores Lentos.
Cuando se inicia tratamiento para osteoporosis con una densitometría previa y se planea evaluar los resultados del tratamiento con una segunda medición de masa ósea despues de 1 o 2 años puede ocasionar que el paciente que no responde al tratamiento "pierda" tiempo valioso al no observar mejoría o incluso presentar disminución en su masa ósea
El empleo de los marcadores bioquímicos de remodelado óseo son un instrumento valioso para evaluar el metabolismo óseo. Permiten identificar al perdedor rápido en períodos tan cortos como tres meses, después de iniciado el tratamiento. Esto ocurre cuando presenta disminuciones de más de un 50% respecto a los valores basales pre-tratamiento.
Marcadores Bioquímicos de Remodelado:
Los marcadores bioquímicos de remodelado óseo se dividen en marcadores de formación y de resorción (Tabla 7), todos los marcadores de formación son medidos en el suero, los más empleados son la fosfatasa alcalina fracción ósea y la osteocalcina.
Los marcadores de Resorción actualmente en uso son los urinarios y próximamente estarán disponibles los marcadores de resorción en suero.
Los marcadores bioquímicos de resorción más empleados son Piridinolina y Deoxipiridinolina y los N-Telopéptidos.
Marcadores Bioquímicos de Resorción :
El esquema representa el tejido óseo formado por matriz ósea.
Un componente del tejido óseo es la colágena tipo-1 representada como una triple hélice de fibras entrelazadas y unidas por enlaces no-covalentes llamados Piridinolinas. Las porciones terminales de la triple hélice de la colágena se denomina región de Telopéptidos, una de las moléculas termina con un carbono (C-Telopéptido) y 2 de ellas terminan con un nitrógeno (N-Telopéptido).
Se aprecian también las moléculas de hidroxiprolina y galactosil hidroxilisina formando parte de la triple hélice de colágena tipo-1.
El osteoclasto se representa como una célula de gran tamaño multinucleada, con un borde irregular que se pone en contacto con la superficie del hueso a través de su borde rugoso. La actividad de la Fosfatasa ácida lisosomal es un parámetro de actividad osteoclástica.
Es el único de los marcadores de resorción que mide directamente la actividad del osteoclasto, el resto de los marcadores sin indicadores del grado de destrucción del tejido óseo. Cuando el osteoclasto realiza su actividad de resorción, al destruir el tejido óseo libera a la circulación fragmentos de colágena tipo-1 que contienen hidroxiprolina, Galactosil hidroxilisina, C-Telopéptidos, N-Telopéptidos y Deoxipiridinolinas que son los indicadores actualmente en uso como marcadores de resorción ósea.
La Fosfatasa alcalina total incluye además de la fracción ósea a la producida por hígado, intestino, riñón, placenta y leucocitos. Es por ello que la medición de Fosfatasa alcalina fracción ósea es mucho más específica de la actividad formadora del osteoblasto. El osteoblasto para la formación de la triple hélice de colágena tipo-1 toma de la circulación a moléculas de pro-colágena que presentan en sus extremos pro-péptidos terminales con carbono (C-PCP) y nitrógeno (N-PCP) los cuales son cortados y liberados a la circulación en el momento de la síntesis de la triple hélice de colágena tipo-1. Por lo tanto entre mayor número de pro-péptidos terminales C-PCP y N-PCP se encuentren en la circulación se debe interpretar como mayor actividad formadora de colágena tipo-1 por el osteoblasto
TRATAMIENTO
CLASIFICACION: los medicamentos utilizados en osteoporosis se clasifican en antiresortivos como los estrógenos, la calcitonina, los bisfosfonatos, la vitamina D, el calcio; y estimulantes de la formación ósea como el fluoruro y la hormona paratiroidea.
" Antirresortivos
Estrógenos: siguen siendo la piedra angular en la prevención y tratamiento de la osteoporosis. Incrementan la masa ósea en aproximadamente 5% y el remodelamiento óseo se reduce a niveles premenopáusicos. La mayoría de estudios sugirieren que la terapia de reemplazo hormonal reduce en 50% el riesgo de fractura de fémur, vértebras y antebrazo. No solamente ofrecen beneficios sobre el hueso, la terapia estrogénica reduce en 50% el riesgo de enfermedad cardiovascular por sus efectos sobre lípidos al disminuir el colesterol total y el LDL en aproximadamente 10 a 15% y por sus acciones antioxidantes y sobre el óxido nítrico. Se han demostrado otros efectos sobre la calidad de vida relacionados con aspectos psicológicos, neurológicos (menor riesgo de la enfermedad de Alzheimer), y mejoría en la actividad sexual. El riesgo más importante de la terapia estrogénica es el cáncer de mama, de acuerdo al estudio de las enfermeras ( Nurse´s Health Study) el cual es el estudio más grande en relación con el cáncer de seno y la terapia de reemplazo hormonal, dado el tamaño de la población evaluada, en este se demostró un ligero incremento del riesgo ( riesgo relativo RR = 1.32 ).
Si tenemos en cuenta que a la edad de 50 años el riesgo de morir por CA de seno es de 3%, pero el riesgo de morir por fractura de cadera se reduciría de 3% a 1.5% y aún más el riesgo de morir por enfermedad cardiovascular se reduciría de 30% a 15% lo cual supera con creces el pequeño aumento del riesgo sobre el CA de seno. En la prevención primaria de la enfermedad coronaria los estrógenos han demostrado beneficios indudables, pero recientemente se demostró en el estudio HERS aumento de la mortalidad cardiovascular especialmente por cuadros trombóticos en pacientes con historia coronaria previa, los cual hace que su uso sea controvertido en este tipo de pacientes. El riesgo de cáncer de endometrio es igual al de los controles con la administración simultánea de progesterona. Estudios recientes proponen el uso de dosis mas bajas de estrógenos conjugados con las cuales se controlan los riesgos de osteoporosis y se disminuyen los efectos secundarios y la probabilidad de cáncer.
Existen muchos esquemas terapéuticos, cíclicos y continuos siendo estos últimos los más recomendados, debido a que prácticamente se suprime el riesgo de sangrado el cual es la primera causa de abandono de la terapia. Se administran en forma de estrógenos conjugados a dosis de 0.625 mg/día, se debe asociar a acetato de medroxiprogesterona 2.5 a 5 mg/día en mujeres no histerectomizadas. Como alternativa a la terapia oral está la vía transdérmica con dosis que van desde 25 a 75 mcgr de estradiol en parches de administración de una o dos veces por semana. Con este tipo de terapia se obtienen niveles de estradiol y de perfil hormonal más parecidos a los premenopausicos, menores efectos sobre factores de coagulación, preservándose los efectos benéficos sobre la densidad mineral ósea y el riesgo cardiovascular.
Calcitonina: es una hormona polipeptídica de 32 aminoácidos la cual ha sido aislada de varias especies distintas a la humana, como el cerdo, la anguila y el salmón, siendo ésta última la más potente. Tiene varios mecanismos de acción, los cuales incluyen: la inhibición de la actividad osteoclástica en forma directa, efectos antiapoptóticos sobre osteocitos y efectos estimulantes sobre el sistema del mecanostato al promover la movilidad del fluido alrededor de los osteocitos. Posee además acciones analgésicas a distintos sitios de las vías del dolor, especialmente a nivel central con la liberación de betaendorfinas. Dada su estructura química la vía de administración debe ser diferente a la oral, debido a que se destruye por las enzimas gastrointestinales. Existen preparados para administración parenteral ( I.M y S.C), nasal en nuestro medio. La vía nasal es la más utilizada actualmente en la prevención y tratamiento de la osteoporosis, la dosis mas adecuada es la de 200 UI por vía nasal, administrada en forma diaria o interdiaria.
Se ha demostrado que la calcitonina incrementa la masa ósea especialmente en la columna vertebral, con discretos efectos sobre el cuello femoral. Diferentes estudios han demostrado reducción en la incidencia de fracturas tanto a nivel espinal como femoral con esta terapia. El estudio "Prevention Of Osteoporotic Fractures" (PROOF) evaluó la eficacia de la calcitonina de salmón a diferentes dosis con un período de seguimiento a cinco años, demostrando que la dosis mas adecuada era la de 200 UI nasales con lo cual se obtenían reducción de fracturas espinales en 37%. Los efectos secundarios consisten en rubor facial, síntomas gastrointestinales y erupción cutánea. Se emplean además en otras entidades como la enfermedad de Paget, la hipercalcemia de la malignidad y otros estados hipercalcémicos, y la distrofia simpática refleja. {mospagebreak}
Bisfosfonatos: este grupo de medicamentos ha despertado un interés creciente debido al desarrollo reciente de varios compuestos con potente actividad antiresortiva. Son análogos del pirofosfato ( P-C-P) y se ligan en forma prolongada a la hidroxiapatita del hueso. se ha reconocido que en forma directa sobre el osteoclasto impiden la activación, la formación del borde en cepillo y por ende la actividad resortiva sobre el hueso; y en forma indirecta ( mediada por osteoblastos) reducen la liberación de mediadores que favorecen la maduración de los preosteoclastos a osteoclastos, también inducen apoptosis de estas células.. La farmacocinética de estos fármacos es inusual, menos del 3% es absorbido por el intestino, su metabolismo no se conoce y es excretada sin cambios por los riñones. La vida media en el hueso del alendronato es de 10 años .
El primero de estos medicamentos en ser empleado clínicamente fue el etidronato, el cual administrándolo en forma cíclica a dosis de 400 mg al día por 15 días cada tres meses asociado a calcio en los días en los que no se administra el etidronato, demostró incrementar la densidad ósea y reducir el riesgo de fracturas en un estudio multicéntrico americano que incluyó más de 400 mujeres postmenopáusicas. Otros compuestos desarrollados mas recientemente alendronato, y risedronato han demostrado ser más potentes y tener una ventana terapéutica más amplia en cuanto a inhibición de la resorción y de la mineralización ósea, lo cual permite su uso continuo sin ocasionar osteomalacia.
Los estudios clínicos con alendronato a tres años (FIT y FOSIT) demostraron aumento en la densidad ósea aproximadamente en 9% y reducción de la incidencia de fracturas espinales y de cadera en 40 a 50%. Estos resultados han hecho que este medicamento haya sido aprobado rápidamente por la FDA para el tratamiento de la osteoporosis. La dosificación recomendada para el alendronate es de 10 mg al día y recientemente con la dosificación de 70 mg semanales se ha mejorado la adherencia al tratamiento debe ser administrado con el estómago vacío y con abundante agua para evitar complicaciones como la esofagitis, gastritis y sangrado digestivo. El risedronato fue introducido en el mercado recientemente demostrando efectividad cercana a la del alendronato, en la reducción de fracturas,como se demostró en los estudios VERT Americano e Internacional y mostrando beneficios por el mas rápido inicio de la reducción de riesgo especialmente en la osteoporosis inducida por glucocorticoides.
Se recomienda evitar el uso de bisfosfonatos en personas jóvenes dado que se desconocen efectos a largo plazo sobre la mineralización y el efecto acumulativo que pudiera inhibir la resorción en forma marcada y persistente afectando la reparación del microtrauma.
Este grupo de medicamentos están también indicados en el tratamiento de la enfermedad de Paget, la hipercalcemia de la malignidad y el manejo preoperatorio del hiperparatiroidismo.
Los bisfosfonatos y la calcitonina son efectivos en la prevención de la pérdida ósea inducida por glucocorticoides, una vez esta pérdida se ha establecido. La calcitonina es de elección en el tratamiento de pacientes jóvenes por su seguridad ya que los efectos del alendronato a largo plazo sobre el hueso en crecimiento no han sido bien estudiados.
Vitamina D y análogos: la forma activa de la vitamina D, el 1,25 ( OH) 2D3 calcitriol incrementa la absorción fraccional de calcio y ejerce efectos sobre la maduración de los osteoblastos y parcialmente sobre los osteoclastos. Las dosis de suplementación de calcitriol son de 0.25 mcgr al día con la cual no se presentan efectos secundarios de hipercalcemia. Otro preparado que con frecuencia se emplea asociado a los suplementos de calcio es el calcidiol, el cual se recomienda a dosis de 400 a 800 UI al día. Se ha demostrado reducción de la incidencia de fracturas con la terapia de Vitamina D, especialmente en personas mayores de 65 años en quienes se considera indispensable su administración. Se ha desarrollado un gran número de análogos del calcitriol con efectos diversos sobre hueso, intestino y tejidos diferentes al hueso como la piel y células sanguíneas sobre los cuales se está investigando por efectos antiproliferativos e inmunomoduladores.
Calcio: Es indiscutible el papel del calcio para la adquisición de una adecuada masa ósea y para reducir sus pérdidas, varios estudios señalan que la suplementación de calcio puede retardar la pérdida ósea durante la menopausia, aunque no se ha evaluado su efecto sobre la incidencia de fracturas. Recientemente la Fundación Nacional de Osteoporosis de los Estados Unidos fijó los requerimientos diarios de calcio para la población de acuerdo a las edades de la siguiente manera:
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Moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERMS): el Raloxifeno es un medicamento emparentado con el Tamoxifeno (empleado en el manejo del cáncer de seno), Tiene efectos agonistas de los estrógenos en el hueso y el aparato cardiovascular , compartiendo de ésta manera los beneficios estrogénicos a estos niveles como se demostró en el estudio MORE con ganancia en masa ósea y reducción de fracturas espinales, con ventajas sobre la reducción de riesgo de cáncer de mama, pero incrementando los síntomas climatéricos.
" Formadores de hueso
Fluoruro de Sodio: es el único medicamento disponible en el momento que estimula la formación ósea. Sus efectos sobre la masa ósea demuestran incrementos entre 4 y 10% por año en 70% de las personas que lo reciben. Se considera que existe entre 20 y 30% de pacientes que no responden al flúor al parecer por diferencias en su farmacocinética y pueden ser discriminados de acuerdo a los niveles de flúor en la orina de 24 horas. Existe controversia sobre la reducción en la incidencia de fracturas con esta terapia. En estudios de Riggs y Melton publicados en 1982 y 1990 utilizando flúor a dosis de 75 mg al día sin suplementación de calcio y vitamina D se encontró que la masa ósea se incrementaba pero no se reducía la incidencia de fracturas. En estudios del grupo de Pak en Estados Unidos y varias publicaciones europeas del grupo de Menieur de Lyon (Francia), han demostrado reducción de fracturas con dosis más bajas ( menores de 25 mg de flúor elemental) y suplementación de calcio y vitamina D. En un estudio fluoruro de sodio mostró un incremento en la masa ósea de la columna lumbar y reducción de fracturas en mujeres postmenopáusicas, Menieur y Delmas en pacientes transplantados demostraron ganancia de masa ósea, pero estos resultados no se han encontrado en otros estudios, su uso es aun controvertido en osteopenia causada por corticoides u otro tipo de Osteopenia.
Los efectos secundarios del flúor son principalmente gastrointestinales y dolor en miembros inferiores. La administración prolongada y sin aportes de calcio lleva a la fluorosis, temida complicación de esta terapia, que aumenta el riesgo de fracturas. Se contraindica en pacientes con falla renal.
Paratohormona: se ha demostrado en distintos trabajos experimentales que la administración de paratohormona en dosis bajas diariamente estimula la formación de hueso. Su mecanismo no ha sido completamente aclarado, al parecer se debe a estimulación del ciclo óseo con un pequeño aumento de la actividad resortiva pero con una mayor activación de la formación de hueso que excede a la resorción. Aunque actualmente es experimental, ha generado grandes expectativas para su potencial aplicación en el futuro.
El tratamiento más eficaz de la osteoporosis es su prevención. Por lo tanto se debe insistir en el control de los factores de riesgo, ingesta adecuada de calcio, ejercicio, evitar el tabaquismo, el alcoholismo y el uso de medicamentos que pueden ocasionar osteoporosis (glucocorticoides), y si estos son indispensables establecer medidas de prevención como la suplementación de calcio y vitamina D y el uso de fármacos antiresortivos.
En la menopausia se debe estimular el uso de la terapia de reemplazo hormonal y si esta está contraindicada o no es aceptada se indican terapias alternas como la calcitonina o el alendronate, en la osteoporosis establecida se indica la estrogenoterapia y alternativamente la calcitonina y el alendronate. En la osteoporosis severa se puede administrar un medicamento antiresortivo asociado al fluoruro.
Pedro Nel Rueda Plata, M.D.
Medico Internista y Endocrinólogo
Profesor Asistente de Endocrinología
Universidad Nacional de Colombia
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