Sistema Nervioso Central y Endotelio
La barrera hematoencefálica más que una capa pasiva de células, es un complejo metabólico activo con múltiples bombas, transportadores, receptores para neurotransmisores y citoquinas. El papel del endotelio capilar del sistema nervioso central en patologías neurológicas mediadas inmunológicamente se ha reconocido recientemente. Existen algunas áreas del cerebro con capilares donde no existe barrera hematoencefálica. En dichas regiones las características morfológicas del endotelio son similares a otros lechos microvasculares sistémicos, con fenestraciones, vesículas y pérdida de la continuidad en las uniones intercelulares estrechas.
Los principales ejemplos en los cuales se encuentran dichas áreas incluyen la hipófisis, la eminencia media, el área postrema, el receso preóptico, la pineal y el plejo coroide. Los vasos capilares en el tejido neuronal están constituidos por una capa simple de células endoteliales, asociadas a una membrana basal, pericitos y una capa casi continua de astrocitos. Las células endoteliales de los capilares cerebrales tienen una alta resistencia eléctrica y presentan una relación mitocondria /citoplasma alta, secundaria a la actividad metabólica elevada.
El retículo endoplásmico liso es extenso y participa en el control de la concentración intracelular de calcio. Las uniones intercelulares son extremadamente densas y complejas. Su ultraestructura revela una red de filamentos entrelazados con pocos espacios entre ellos y las células endoteliales yacen sobre una membrana basal compuesta por colágeno tipo IV, laminina, fibronectina y el proteoglicano heparano sulfato que, junto con el colágeno tipo IV, provee una capa de soporte estructural alrededor del vaso.
Adosados a la membrana basal se encuentran los pericitos, que son células fagocíticas contráctiles y desempeñan un papel importante en la presentación de antígenos actuando como una segunda línea de defensa. Los astrocitos tienen un papel fundamental en mantener las condiciones de equilibrio en el espacio intersticial.
ANGIOGENESIS
Durante la embriogénesis, el desarrollo de nuevos vasos por medio de la diferenciación de las células endoteliales se denomina vasculogénesis, y el proceso morfogenético mediante el cual se forman nuevos microvasos por ramificación de los preexistentes se denomina angiogénesis, y ocurre durante toda la vida. En el cerebro, la angiogénesis se presenta en respuesta a una variedad de daños tales como eventos isquémicos e infarto, infección, tumores y trauma. Esta respuesta estrictamente regulada contrasta con la angiogénesis incontrolada y persistente que sucede durante el crecimiento tumoral.
En el sistema nervioso central la angiogénesis comprende los siguientes pasos:
Disolución de la continuidad vascular preexistente y migración de las células endoteliales (fig. 1);
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Proliferación celular endotelial (fig. 2);
Organización estructural de los microvasos, incluyendo la formación de uniones interendoteliales estrechas.
Esta cascada es regulada por una variedad de biomoléculas angiogénicas positivas y negativas. Los estímulos angiogénicos convierten a las celulas endoteliales en un fenotipo proliferativo y migratorio que expresa factores de crecimiento, proteasas e inhibidores de proteasas, moléculas de adhesión y receptores. Para iniciar el proceso de migración de las células endoteliales, se requieren enzimas proteolíticas que rompan la continuidad de la lamina basal. La uroquinasa, el activador tisular del plasminógeno y una variedad de metaloproteinasas que incluyen gelatinasa y colagenasa tipo IV, pueden romper la matriz proteica de la membrana basal a través de la activación de receptores específicos.
La angiogénesis cerebral durante el desarrollo y los estados patológicos es regulada por los siguientes factores: factor de crecimiento vascular endotelial (VEFG), factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDFG), factor de crecimiento celular endotelial derivado de las plaquetas (PD-ECFG), factor de crecimiento fibroblástico ácido básico, factor de crecimiento transformante alfa (TFG-alfa), factor de crecimiento transformante beta (TFG-beta), factor de crecimiento 1 relacionado con la insulina (IGF-1), integrinas, la selectina -E indispensable para la morfogénesis capilar, moléculas de adhesión endotelio-plaquetarias (PECAM-1) que son importantes para la integridad de las uniones interendoteliales, e interleuquinas 1 (IL-1) y 8 (IL-8) que promueven la proliferación de células endoteliales. La integridad de la microvasculatura y la circulación colateral ayudan a la protección del tejido nervioso después de un evento isquémico. En modelos experimentales se ha observado la activación de células endoteliales a las 48 horas de la isquemia y la formación de nuevos capilares a los siete días.
MECANISMOS DE TRANSPORTE ENDOTELIAL
El endotelio capilar que constituye la barrera hematoencefálica es permeable a ciertas sustancias necesarias para el metabolismo cerebral, tales como oxígeno, glucosa y aminoácidos esenciales. Un determinante básico para que una molécula pueda penetrar la barrera hematoencefálica es su solubilidad en lípidos. Los compuestos altamente liposolubles como etanol, cafeína, nicotina, heroína, oxígeno y bióxido de carbono atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica. Por el contrario, sustancias con baja liposolubilidad o unidas altamente a proteínas no cruzan la barrera y son excluidas del sistema nervioso. La glucosa es un substrato energético primordial para el cerebro, por lo que requiere un sistema de transporte que le permita atravesar el endotelio fácilmente y asegure un aporte adecuado y constante de la misma.
Para tal efecto existe una proteína transportadora en la célula endotelial que se denomina GLUT-1, la que es saturable, estereoespecífica, no dependiente de energía ni de insulina, y permite la difusión facilitada de la glucosa a través de la barrera hematoencefálica. La actividad de esta proteína es suficiente para transportar tres veces más glucosa que la requerida normalmente en el metabolismo cerebral. El endotelio cerebral puede transportar diez veces su peso en glucosa por minuto. En series de niños con epilepsia y retardo mental se ha reportado disminución de GLUT-1 en el endotelio cerebral por mutación en el gen que la codifica.
La epilepsia de estos pacientes responde a la terapia con dieta cetogénica, en la que los cuerpos cetónicos, beta-hidroxibutirato y aceto-acetato, actúan como substrato energético alterno para el cerebro. Existen cuatro sistemas transportadores para aminoácidos en el endotelio de los capilares del sistema nervioso central. Los grandes aminoácidos neutros como fenilalanina, leucina, tirosina, isoleucina, valina, triptófano, metionina e histidina, penetran la barrera hemtaoencefálica tan rápido como la glucosa.
Estos aminoácidos esenciales no se sintetizan en el tejido nervioso y deben ser suministrados por las proteínas de la dieta siendo algunos de ellos precursores de neurotransmisores sintetizados en el cerebro. Debido a que un solo transportador media el movimiento transcapilar de estos aminoácidos, ellos compiten entre sí para penetrar al sistema nervioso, de tal manera que la elevación en las concentraciones séricas de uno de ellos inhibe el paso de los otros a través de la barrera hematoencefálica, siendo importante en ciertas enfermedades metabólicas como la fenilcetonuria, en la cual hay concentraciones plasmáticas elevadas de fenilalanina reduciéndose la captación cerebral de otros aminoácidos esenciales.
El transportador para estos compuestos es el mismo que utilizan la L-dopa, el baclofen y el gabapentin. Los pequeños aminoácidos neutros como alanina, glicina, prolina y el ácido gamma aminobutirico (GABA), son movilizados por otro transportador, que sólo funciona para llevarlos del cerebro a la sangre. Adicionalmente existen sistemas transportadores para aminoácidos básicos como lisina y arginina, que también son esenciales para aminoácidos ácidos como aspartato y glutamato, que son importantes intermediarios metabólicos y neurotransmisores. Los ácidos monocarboxílicos, lactato, acetato, piruvato y cuerpos cetónicos, son transportados por sistemas estereoespecíficos separados.
La proporción de estas sustancias que penetran al cerebro es significantemente más baja que la glucosa. Sin embargo, son importantes substratos metabólicos en neonatos y en ayuno. La capacidad de los sistemas transportadores para ácidos monocarboxílicos es alta en los neonatos debido a su elevada concentración en la leche materna. Las vitaminas son sustancias que no pueden ser sintetizadas por el cerebro y son necesarias en pequeñas cantidades para el metabolismo normal. Existen transportadores específicos presentes en el endotelio del sistema nervioso para la gran mayoría de las vitaminas .
Estos sistemas de transporte tienen una baja capacidad debido a que varios de los compuestos se requieren en pequeñas cantidades y existen mecanismos homeostáticos que preservan su contenido sin necesidad de grandes flujos desde la sangre. Las células endoteliales de los capilares cerebrales están dotadas de una ATPasa sodio-potasio que transporta el sodio hacia el intersticio cerebral y al potasio en dirección opuesta, regulando la concentración extracelular de este útimo generada por la actividad neuronal. La gran mayoría de las proteínas plasmáticas son incapaces de cruzar el endotelio capilar cerebral. En consecuencia, su concentración en el sistema nervioso es muy baja.
Sin embargo, algunas de ellas como insulina, transferrina, vasopresina y factores de crecimiento, que por su peso y liposolubilidad no deberían cruzar la barrera, pueden hacerlo lentamente por un sistema saturable mediado por receptores que se denomina transcitosis. Las células endoteliales del sistema nervioso central tienen receptores para dichas proteínas y una vez se produce la unión del complejo proteína-receptor, se efectúa la endocitosis del mismo, permitiendo el paso de la proteína intacta a través del endotelio.
La barrera hematoencefálica tiene sistemas enzimáticos en el extenso retículo endoplásmico liso de las celulas endoteliales y procesos metabólicos que evitan que ciertas medicamentos penetren al cerebro. En el endotelio existe una proteína de transmembrana dependiente del ATP, denominada glicoproteína P, que es responsable de la salida hacia la luz capilar de algunas drogas no relacionadas estructuralmente, como por ejemplo vimblastina, adriamicina, verapamilo, nifedipina, prazosín, ciclosporina A y digoxina, entre otras. {mospagebreak title= Oxido Nítrico}
OXIDO NÍTRICO
El endotelio normalmente secreta en forma activa factores que inhiben la activación leucocitaria y la agregación plaquetaria. Los dos sistemas más importantes para tal efecto son la isoforma tipo 3 de la oxido nítrico sintetasa, (eNOS, tipo 3), que produce óxido nítrico (NO) en el endotelio, a partir de la L-arginina, en presencia de calcio y calmodulina, y requiriendo como cofactores NADPH y tetrahidrobiopterina. El segundo sistema incluye la prostaciclina I-2 (PGI2), un eicosanoide producto del ácido araquidonico por la vía de la ciclo-oxigenasa. Estas sustancias son inhibidores potentes de las plaquetas y de la activación y agregación leucocitaria, que permite al endotelio mantener en condiciones normales una superficie antiadhesiva eficaz, a la que contribuyen también la trombomodulina y el activador tisular del plasminógeno, para mantener un flujo sanguíneo óptimo.
Tambíen se sabe que el NO y la PGI2 son potentes vasodilatadores. ASPECTOS INMUNOLOGICOS El endotelio cerebral elabora algunas citoquinas y expresa moléculas de adhesión celular por medio de las que participa en forma importante en la generación de respuestas inflamatorias ante diversos daños, incluyendo los estados de hipercoagulabilidad. Las citoquinas producidas por las células endoteliales del cerebro son la interleuquina 1beta (IL-1B) y la interleuquina 8 (IL-8). La IL-1B activa a la fosfolipasa A2 e induce la liberación de varias sustancias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-ALFA), factor estimulante de las colonias (CSFs), interleuquina 6 (IL-6) y la interleuquina 8 (IL-8). La IL-1B incrementa la concentración del inhibidor-1 del activador del plasminogeno (PAI-1), del factor tisular, del factor activador plaquetario (PAF) y de la endotelina -1, reduciendo la concentración del activador tisular del plasminogeno (tPA).
La IL-1B favorece la expresión de moléculas de adhesión celular en los leucocitos , en tanto que la IL-8 promueve la unión de leucocitos e induce la generación de radicales libres por parte de los neutrófilos. La superficie celular endotelial puede expresar moléculas de adhesión como las selectinas E y P, que favorecen la interacción inicial y transitoria de los leucocitos circulantes, facilitando interacciones mediante otras moléculas de adhesión como la integrina Beta 2 de los leucocitos activados con su receptor endotelial. Además intervienen otros miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas como la molécula de adhesión vascular-1 (VCAM-1), la molécula de adhesión endotelio-plaqueta-1(PECAM-1) y la molécula de adhesión intracelular-2 (ICAM-2).
ANTIOXIDANTES
Las células endoteliales de los capilares cerebrales tienen en su citosol enzimas que ejercen protección contra los radicales libres. Las más importantes para tal efecto son la superóxido dismutasa y la glutatión peroxidasa. La superóxido dismutasa convierte al anión superóxido en peroxido de hidrógeno, que a su vez es convertido en H2O por la glutatión peroxidasa.
FISIOPATOLOGÍA
La isquemia genera en el sistema nervioso central una compleja cascada de eventos en la que participan el endotelio, las neuronas y los astrocitos. Estos fenómenos se producen cuando el flujo sanguíneo cerebral disminuye a valores inferiores de 50ml/100gm de tejido por minuto. El glutamato es un neurotransmisor que está presente en concentraciones milimolares en el sistema nervioso central, principalmente en las terminales presinápticas, y mediante un proceso de recaptación dependiente de energía efectuado por los astrositos, disminuye la concentración extracelular del neurotransmisor (figura 3).
Las neuronas sintetizan el glutamato principalmente a partir de la glutamina derivada de los astrocitos. El glutamato liberado de las sinapsis pasa al espacio extracelular donde lo captan los astrositos y, mediante la enzima glutamino sintetasa, es convertido en glutamina a través del ATP. La glutamina es liberada por los astrocitos y recaptada por las neuronas en las terminales sinápticas, convirtiéndose en glutamato por la glutaminasa y almacenándose en las vesículas para su liberación. La recaptación del glutamato por la astroglia es inhibida por el ácido araquidonico, los estados de acidosis y la disminución del ATP .
Todos estos factores se encuentran presentes en la isquemia, produciéndose en consecuencia, una exposición aumentada de las neuronas al neurotransmisor , fenómeno denominado excito-toxicidad. El glutamato activa cuatro familias de receptores: N-metil-D-aspartato (NMDA), ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazole-4-propionico (AMPA), kainato y el receptor metabotrópico. Los canales iónicos operados por el NMDA, AMPA y kainato son permeables al sodio y al potasio, y los operados por el NMDA poseen adicionalmente una permeabilidad alta al calcio. Los diferentes receptores no participan del mismo modo en la excito-toxicidad.
El NMDA media la muerte neuronal asociada con la exposición aguda al glutamato, mientras que el AMPA y el kainato, contribuyen de manera importante al edema citotóxico agudo. Los receptores NMDA son particularmente prominentes en el área CA1 del hipocampo y en las capas superficiales del neocortez. Los AMPA presentan esa misma localización, mientras que los receptores de kainato tienen predilección especial por las capas profundas del neocortez y por el área CA3 del hipocampo.
El AMPA tiene cuatro subunidades denominadas GluR-1 a GluR-4 respectivamente, y en cada una de ellas existen dos variedades "Flip" y "Flop", las que difieren en un segmento de 38 aminoácidos ubicados en la porción C-terminal de la transmembrana, teniendo propiedades electrofisiológicas diferentes. La subunidad GluR-2 tiene en su segundo segmento de transmembrana un residuo de arginina cargado positivamente sustituyendo a la glutamina, que le imparte la impermeabilidad al calcio. El receptor tipo kainato tiene dos subunidades KA-1 y KA-2. El NMDA tiene seis subunidades NMDAR-1, NMDAR-2A, NMDAR-2B, NMDAR-2C, NMDAR-2D, NMDAR-3A. La subunidad NMDAR-1 tiene en su segundo segmento de transmembrana un residuo neutro de aspargina que le confiere una alta permeabilidad al calcio.
El receptor metabotrópico no esta ligado a canales iónicos y su estimulación activa la fosfolipasa C, causando la subsecuente liberación de segundos mensajeros intracelulares como el inositol 1-4-5 trifosfato y el diacilglicerol. El receptor de NMDA posee tres sitios para su activación: el de reconocimiento, a nivel de las poliaminas y el de la glicina. (figura 4).
La unión de agonistas al sitio de reconocimiento activa el receptor y produce flujo de calcio al interior de la célula. La ocupación de los sitios modulados por glicina y poliaminas potencia la actividad del receptor pero no afecta la apertura de los canales. Existen en el NMDA tres sitios de modulación inhibitoria para el zinc, el magnesio y el antagonista. Al depletarse las fuentes energéticas durante la isquemia, se produce un incremento en la liberación y una disminución en la recaptación del glutamato, que resulta en apertura de los canales para el calcio operados por el NMDA (figura 5), con el subsiguiente incremento de este ion en el citosol. Simultáneamente se activan receptores AMPA y Kainato produciéndose ingreso de sodio y agua al interior de célula , edema citotóxico y muerte celular por osmolisis.
Además, la activación del receptor metabotrópico al incrementar los niveles de inositol 1-4-5 trifosfato y diacilglicerol activa a la proteinkinasa C que, a su vez, fosforila proteínas del NMDA aumentando su activación. El incremento intracelular del calcio tiene varias consecuencias deletéreas: activa a la fosfolipasa A2, que actúa sobre los fosfolípidos de la membrana neuronal produciendo lipolisis y elevando las concentraciones del factor activador plaquetario (PAF), ácido araquidonico y ácidos grasos libres.
El PAF aumenta la liberación sináptica del glutamato, la respuesta sináptica excitatoria y actúa como mediador de la respuesta inmune e inflamatoria siendo un potente inductor de la expresión de genes en el sistema nervioso central. Produce apoptosis activando la prostaglandina sintetasa-2 que cataliza la ciclo-oxigenación y peroxidación del ácido araquidonico en prostaglandina H2, el precursor biológicamente activo de prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclina, todos los que son fuente de formación del anión superóxido, un potente radical libre. Los ácidos grasos poliinsaturados liberados durante la lipolisis son particularmente vulnerables a los radicales libres por su enlace de doble carbono.
Cuando existe falla energética como ocurre en la isquemia, el calcio es recaptado del citosol por el retículo endoplásmico mediante un proceso dependiente de energía mediado por una ATPasa. Este mecanismo incrementa más la concentración intracelular del ion calcio, que atraviesa la membrana mitocondrial interna para regular algunas enzimas mitocondriales como la piruvato deshidrogenasa, la alfa-oxiglutarato deshidrogenasa y la isocitrato deshidrogenasa. Sin embargo, al elevarse la concentración de calcio por encima de cierto límite, se activan las fosfolipasas mitocondriales que lisan los fosfolipidos de la membrana mitocondrial interna, causando un aumento en la permeabilidad de la misma con daño irreversible, y la acumulación intramitocondrial de calcio genera radicales libres y apoptosis.
El calcio activa a la ornitina descarboxilasa, elevando la formación de poliaminas que potencian la activación del receptor NMDA activando endonucleasas que fragmentan el DNA y a la óxido nítrico sintetasa, induciendo la formación de óxido nítrico. Los fragmentos de DNA dañados en presencia de NO estimulan a la poli-ADP-ribosa sintetasa, una enzima reparadora del DNA que consume grandes cantidades de ATP y nicotinamida dinucleótido, agravando con ello la deprivación energética y produciendo muerte neuronal. {mospagebreak}
El NO reacciona con el anión superóxido producido por la peroxidación lipídica para formar peroxinitrito, el más potente de los radicales libres, que oxida lípidos y proteínas. El peroxinitrito reacciona con los residuos de tirosina de las proteínas para producir nitrotirosina y mediante este mecanismo inactiva enzimas muy importantes como la aconitasa y la citocromo oxidasa (complejo mitocondrial IV). Adicionalmente, el peroxinitrito fragmenta las cadenas del DNA y oxida las bases que lo conforman.
El NO se une al hierro del grupo Hem de varias enzimas como la ciclo-oxigenasa, incrementando la producción de prostaglandinas, y además reacciona con hierro de enzimas que participan en la cadena respiratoria e inhibe a los complejos I y II de dicha cadena, comprometiendo la producción de ATP y produciendo citotoxicidad. El NO se une a un residuo de cisteína en el sitio activado de la gliceraldeído 3 fosfato deshidrogenasa e inhibe su actividad catalítica deprimiendo con ello la glicolisis. Durante la isquemia se expresan los genes de respuesta inmediata (IEGs), de los cuales forman parte el fos y el jun, que son rápida y transitoriamente inducidos por una variedad de estímulos.
Los IEGs tienen un papel crucial en el crecimiento y diferenciación celular, pero sobre todo, intervienen en cambios en el programa molecular de células post-mitóticas, codificando mRNA y proteínas que rápidamente se acumulan después de su estimulación. La expresión de los IEGs posterior a la excito-toxicidad mediada por el glutamato, está relacionada con la muerte o supervivencia neuronal. En modelos experimentales de isquemia en animales, se ha observado que las neuronas piramidales de la capa CA1 del hipocampo resultan particularmente vulnerables a breves periodos de isquemia y mueren después de tres a cuatro días, en contraste con las neuronas piramidales de la capa CA3 o las granulares del giro dentado que sobreviven a la injuria.
En la CA1 las células exhiben un bloqueo irreversible en la síntesis proteica, mientras que las otras poblaciones neuronales pueden recuperarse de dicho bloqueo y efectuar adecuadamente su producción de proteínas . Durante la isquemia y la reperfusión se produce una respuesta inflamatoria y pro-coagulante en el endotelio capilar, con expresión de moléculas de adhesión que facilitan la unión de los leucocitos a las células endoteliales. Los principales determinantes de esta respuesta son el PAF, la trombina, el factor de necrosis tumoral alfa y la interleuquina 1B, y en segundo lugar la IL-6 y la IL-8. Las células endoteliales producen IL-1B que transforma al endotelio local en un estado pro- trombótico al promover el incremento del inhibidor-1 del activador tisular del plasminógeno, endotelina 1 y PAF, disminuyendo la concentración del activador tisular del plasminógeno. Además, la IL-1B amplifica la respuesta inflamatoria al inducir la producción de TNF-alfa, IL-6, IL-8 y factor estimulante de colonias.
El TNF- alfa se libera en neuronas, astrocitos, macrófagos y fibroblastos, favoreciendo la expresión de las moléculas de adhesión endotelial y de citoquinas como IL-1B, IL-6 y moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad tipo I y II. La respuesta a partir del TNF-alfa y la IL-1B resulta en la migración de células inflamatorias al sitio de la injuria isquémica, horas después de la isquemia focal y el pico se alcanza a las 12 horas, disminuyendo rápidamente entre 12 y 48 horas. La IL-6 se observa 3 horas después del evento isquémico y persiste hasta 96 horas, jugando un papel importante en la inducción de los reactantes de fase aguda, incluyendo proteína C reactiva y fibrinógeno. Los niveles de IL-6 en LCR y plasma se han correlacionado con el volumen del infarto y la severidad del pronóstico.
La IL-8 producida por las células endoteliales, monocitos y fibroblastos, activa los neutrófilos liberando radicales libres e incrementando la permeabilidad endotelial, llevando finalmente a injuria tisular. Las células del endotelio cerebral expuestas a la trombina expresan en su superficie selectina-P y selectina-E (figura 6). Esta última alcanza su pico máximo entre 4 y 8 horas posterior a la isquémia y retorna a su línea de base en 24 horas. PATOLOGÍA La caída del flujo sanguíneo cerebral a niveles críticos es el factor más importante en el daño neuronal de los eventos isquémicos. Se estima que la gran mayoría de los casos ocurren por la oclusión vascular, coexistiendo factores de riesgo como edad avanzada, hipertensión arterial, diabetes mellitus, tabaquismo, dislipidemia y enfermedad coronaria.
En el caso de la circulación cerebral, la enfermedad oclusiva de grandes vasos es más frecuente en el origen de la arteria carótida interna, sifón carotídeo y en las porciones proximales de la arteria cerebral media, anterior y basilar, con manifestaciones clínicas dependiendo del vaso comprometido. La enfermedad carotídea extracraneana es más común en caucásicos comparados con negros, hispanos y japoneses. El mecanismo exacto responsable del inicio de la placa ateroesclerótica es desconocido. En presencia de factores de riesgo vascular el daño endotelial se produce en las estrías grasas del lecho vascular y células esponjosas, con un proceso de fibrosis y formación de placas fibrosas meses o años después.
Finalmente la placa puede contener tejido hemorrágico, pérdida de la organización endotelial, calcificación, ulceración y trombosis, limitando el flujo sanguíneo cerebral con desprendimiento de fragmentos y embolización. Las estrías grasas constituyen la lesión más precoz de la ateroesclerosis y se encuentra en edades tempranas observándose como una mancha amarilla que se tiñe con Sudan IV. La placa fibrosa se observa en la tercera o cuarta década de la vida, protruyendo a la luz del vaso. La capa fibrosa está constituida por células de músculo liso y tejido conectivo denso, mientras que el centro lo conforman colesterol, ésteres de colesterol, macrófagos cargados de lípidos denominados células esponjosas, y apolipoproteína B.
El daño endotelial origina un incremento en la adherencia de los monocitos al endotelio y su ulterior migración a la capa íntima, aumentando la formación de estrías grasas y oxidación de las lipoproteínas. Los macrófagos secretan sustancias como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas que inducen la migración de células musculares lisas de la capa media a la capa íntima, y su posterior proliferación, generando la capa fibrosa. Los monocitos se unen a la superficie endotelial por medio de las moléculas de adhesión endotelial VCAM-1, ICAM-1 y selectina P.
Posteriormente migran por el endotelio mediante acción de la proteína quimiotáctica de los monocitos (MCP-1), la cual es activada por la oxidación de las LDL en el músculo liso y en la célula endotelial. Los macrófagos fagocitan los lípidos y asumen la forma de células esponjosas jugando un papel determinante en el proceso fibroproliferativo al secretar factores de crecimiento como PDFG, factor de necrosis tumoral alfa y factor de crecimiento derivado de los fibroblastos e IL-1, que causan la migración de células musculares lisas de la capa media a la íntima. La elevada concentración de LDL incrementa la adhesión de los monocitos al endotelio y su oxidación aumenta la producción de colágeno y la progresión del proceso ateroesclerótico.
Los vasos pequeños pueden afectarse en la hipertensión arterial y en la diabetes por ateroesclerosis. Las arterias penetrantes pequeñas pueden presentar microateromas y las arteriolas lipohialonosis. En esta última aparece una distribución concéntrica y laminar de fibras de colágeno con depósito de sustancias fibrohialinas en la adventicia. A diferencia del compromiso de los grandes vasos, existen pocos elementos celulares y limitada presencia de lípidos. Este proceso típicamente afecta a las arterias lenticuloestriadas y las penetrantes derivadas de la arteria basilar.
La enfermedad oclusiva de pequeño vaso es responsable del 20% de los eventos cerebrovasculares isquémicos, que se denominan infartos lacunares. Los cambios que caracterizan a la enfermedad de pequeño vaso se clasifican en tres grados de acuerdo a la severidad:
Grado 1: reducción del calibre y tortuosidad del vaso con mineralización por depósitos de calcio, fosfato, zinc, hierro y aluminio.
Grado 2: microangiopatía focal con hialinosis y desorganización de la pared del vaso, produciendo infartos lacunares que son pequeñas cavidades habitualmente ubicadas en núcleos básales, corona radiada, cápsula interna, tálamo y puente.
Grado 3: microangiopatía severa y encefalopatía de Binswanger , especialmente relacionada con hipertensión arterial , observándose necrosis fibrinoide, hemorragias intramurales y microaneurismas. La enfermedad isquémica de pequeño vaso puede tener otras causas como angiopatía amiloide, síndrome de anticuerpos antifosfolipidos, lupus eritematoso sistémico, poliarteritis nodosa, angeítis granulomatosa del SNC, sífilis, enfermedad de Lyme y anemia de células falciformes. {mospagebreak title= Sindromes Lacunares}
SINDROMES LACUNARES
Son síndromes neurológicos específicos ocasionados por infartos de menos de 1.5cm de diámetro al ocluirse los vasos de pequeño calibre:
HEMIPARESIA PURA:
Paresia que compromete la hemicara y hemicuerpo de un lado sin otros signos neurológicos asociados, producido por lesiones que afectan la vía piramidal en cualquiera de las siguientes localizaciones: corona radiada, brazo posterior de la cápsula interna, porción ventral del mesencéfalo, puente o pirámide bulbar.
ATAXIA HEMIPARESIA:
Coexisten paresia y signos cerebelosos en un mismo lado, por compromiso de conexiones entre cerebelo, tálamo, corteza y puente, con lesiones ubicadas en corona radiada, brazo posterior de la cápsula interna y base del puente.
DISARTRIA MANO TORPE:
Se caracteriza por disartria e incordinación en un miembro superior asociándose a otros signos como paresia facial central, desviación de la lengua al protuirla y respuesta plantar extensora. Se produce por lesiones en corona radiada, brazo anterior o rodilla de la cápsula interna y base del puente.
DEFICIT SENSITIVO PURO:
Hipoestesia que compromete un hemicuerpo sin otros signos asociados. Se produce por lesiones ubicadas en la región posterolateral del tálamo y ocasionalmente puente, brazo posterior de la cápsula interna o corona radiada.
DEFICIT SENSITIVO-MOTOR:
Coexistencia de hemiparesia e hipoestesia del mismo lado sin otros signos asociados producidos por lesiones en brazo posterior de la cápsula interna, corona radiada y puente. Dependiendo del perfil temporal, la enfermedad vascular cerebral se manifiesta por ataques de isquemia cerebral transitoria, déficit isquémico neuronal reversible, y eventos cerebrovasculares isquémicos en progresión o establecidos.
FARMACOLOGÍA
Dentro de los mecanismos fisiopatológicos que caracterizan la isquemia esta la respuesta inflamatoria con activación de moléculas de adhesión que permiten la unión de los leucocitos al endotelio, previo paso a la migración transendotelial de las celulas inflamatorias las cuales en forma secundaria inducen daño neuronal citotóxico. Teniendo en cuenta lo anterior, se están investigando varias estrategias para bloquear la adhesión de los leucocitos al endotelio, principalmente la mediada por la integrina beta 2 y la molécula de adhesión intracelular 1 (ICAM-1).
El uso de anticuerpos monoclonales contra la ICAM-1 ha demostrado ser eficaz en reducir el daño tisular en modelos experimentales en animales. Adicionalmente, existe evidencia en estos modelos que la combinación de activador tisular del plasminógeno (terapia trombolítica) más anticuerpos contra la ICAM-1 es más efectiva que la administración individual de los dos tratamientos. Sin embargo, los informes preliminares del estudio multicéntrico con Enlimomab (anticuerpos contra la ICAM-1) en humanos, no mostró diferencias entre el grupo que recibió el tratamiento y el control, evaluados 90 días después del evento con la escala de Raskin.
Una diferencia importante entre los estudios en animales y el protocolo en humanos fue que, en los primeros, la droga se administró en las primeras horas del evento, mientras que, en los pacientes se administró hasta cuatro días despues de iniciado el cuadro clínico y ninguno recibió la droga en las primeras tres horas.
De otra parte, basados en el impacto del óxido nítrico en la isquemia cerebral y del descubrimiento de una fosfatasa dependiente del calcio y la calmodulina, denominada calcineurina, que incrementa la actividad catalítica de la óxido nítrico sintetasa, se ha desarrollado un inhibidor de la calcineurina el FK506 (Tacrolimus), que protege en modelos experimentales las neuronas corticales de la neurotoxicidad por glutamato, mediada por la activación de la oxido nítrico sintetasa.
Recientemente se ha enfocado la atención en el papel terapéutico potencial de drogas antagonistas del glutamato de gran especificidad, en particular del subtipo NMDAR-2B, que podrían ejercer un efecto de neuroprotección en las áreas de penumbra isquémica. La trombolisis intra arterial selectiva o intravenosa con rt-PA practicada en las primeras tres horas del evento isquémico en pacientes adecuadamente seleccionados es el tratamiento de elección actualmente para la enfermedad cerebro vascular isquémica aguda.
ERICK SANCHEZ PEREZ. MD
Profesor Asociado Facultad de medicina
Director Unidad de Neurología
Hospital Universitario de San Ignacio
Pontificia Universidad Javeriana
LUIS ZARCO MONTERO. MD
Neurólogo Clínico
Pontificia Universidad Javeriana
LECTURAS RECOMENDADAS
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