Embarazo y Endotelio

El endotelio es una capa diáfana monocelular que reviste la superficie luminal de todos los vasos sanguíneos. Participa en una panoplia de efectos hemostáticos qué son enumerados a continuación:

1. Garantiza la fluidez hemorreológica circulatoria.

2. Regula la presión arterial, gracias a sus propiedades secretoras de moléculas vasomoduladoras y a su capacidad de metabolizar sustancias vasoactivas circulantes.

3. Participa en el metabolismo de las lipoproteinas.

4. Define las características del líquido intersticial al brindar la base morfológica del intercambio capilar microcirculatorio.

5. Posee capacidad angiogenética importante.

6. Presenta propiedades antiinflamatorias y pro-inflamatorias.

7. Expresa de manera continua virtudes antitrombóticas, pero ostenta una reserva funcional pro-trombótica de acuerdo a las necesidades reparativas tisulares.

En la economía humana existen endotelios muy especializados localizados en sitios muy particulares:

1. Quimiosensores: Glomo carotídeo, organos circunventriculares.

2. Mecanosensores: Seno carotídeo, arteriola renal aferente, endocardio auricular.

3. Sitios productores de compartimentos transcelulares: Plexos coroideos, cuerpo ciliar y estría vascular del oído interno.

4. Santuarios Inmunológicos: Barrera hematocerebral, hematotímica, hematotesticular, hematoplacentaria.

Revisando los anteriores datos hay justicia para considerar el endotelio como un órgano de gran versatilidad, susceptible de gran especialización y digno de ser considerado como el director de orquesta de la homeostasis corporal.

Durante el embarazo es necesaria la indemnidad endotelial para garantizar fenómenos particulares de este modelo biológico: la inmunomodulación, la adaptación circulatoria, la simbiosis placentaria etc. De esta manera, la gestación debe ser considerada como un estado de hiperactividad endotelial. El endotelio participa en importantes funciones de barrera de filtración y barreras inmunológicas.

Existen ciertas consideraciones especiales durante el embarazo. La barrera placentaria implica la presencia de una membrana endotelial de origen fetal, adosada a una capa de sincitiotrofoblasto qué comparten importantes funciones respiratorias, secretorias y nutritivas.

Es imposible revisar de manera minuciosa cada función endotelial modulada por el embarazo, por lo tanto limitaremos nuestra discusión a los siguientes fenómenos:

1. El reclutamiento endotelial para hiperactivar la síntesis del óxido Nítrico.

2. El dialogo molecular permanente entre las citokinas y el endotelio.

3. La preeclampsia como un modelo de estrés oxidativo.

4. La regulación del "falso" estado trombofílico del embarazo.

5. El intercambio microcirculatorio propio del embarazo.

La profundización alrededor de nuestro conocimiento sobre endotelios, obedece a la necesidad extrema de comprender la entidad médica más frecuente de la gestante: la toxemia gravídica. Cuadro clínico desconcertante, explicado dentro del espectro de una endoteliopatía sistémica, qué trasciende desde la disfunción endotelial hasta la falla endotelial.

OXIDO NITRICO

Un gas endógeno modulado por el hiperestrogenismo feto-placentario: La ubicuidad del óxido nítrico(ON) determina la gran importancia de esta molécula para regular procesos vasculares, crecimiento celular, consolidación de la memoria reciente, fenómenos inmunológicos citotóxicos y agregabilidad plaquetaria.

El principal sitio de síntesis de Oxido Nítrico es el endotelio. Además se produce a nivel de las neuronas del hipocampo, de los macrófagos y de los nervios periféricos. El óxido nítrico es sintetizado a partir del aminoácido arginina, por una familia de enzimas, La Sintasa del Oxido Nítrico.

Existen dos grandes formas de sintasa del óxido nítrico: Una enzima constitutiva, localizada a nivel endotelial y neuronal. Y una enzima inducible localizada a nivel endotelial y monocelular. {mospagebreak title=La enzima}

La enzima presenta caracteristicas estructurales muy importantes:

1. Similitud estructural con citocromos.

2. Capacidad de reducir y oxidar el NADP.

3. Labilidad frente a la hemoglobina.

4. Suceptibilidad a múltiples estímulos qué modulan su actividad: Estrógenos, Corticoides, Calcio, estrés tangencial vascular.

El hiperestrogenismo propio del embarazo, explica un reclutamiento sistémico de la sintasa del óxido nítrico endotelial. Ha sido complejo cuantificar de manera exacta el aumento de la síntesis del óxido nítrico por los endotelios maternos y fetales. Sin embargo, se ha encontrado una mayor excreción urinaria de GMPc durante la gestación, fenómeno indirecto que obedece a una mayor actividad del ON.

El segundo mensajero, reclutado cuando el ON actua a nivel celular es el GMPc. Este mecanismo también es compartido con la Hormona Natriurética Auricular (HNA). Este último péptido también se encuentra hiperactivo durante el embarazo. Sin embargo, existe una asincronía entre el momento que se eleva la eliminación del GMPc urinario durante el embarazo, y la elevación de la HNA.

El primer evento ocurre desde el primer trimestre del embarazo, y el último evento ocurre durante el tercer trimestre y ostensiblemente durante la primera semana de puerperio. Esta incongruencia conduce a la búsqueda de una sustancia putativa qué reclute la actividad del ON desde las primeras semanas del embarazo.

Probablemente esto sea consecuencia directa de las concentraciones crecientes de estrógenos circulantes, fabricados desde la unidad feto-placentaria. Los estrógenos regulan la expresión celular de la sintasa del óxido nítrico endotelial. Quizás, el endotelio que responde de manera más temprana durante el embarazo aumentando la actividad del ON es el renal. La vasomodulación de los circuitos renales comienza desde la sexta semana del embarazo y parece depender de la actividad de la Relaxina secretada por el Cuerpo lúteo.

La hiperactividad del ON endotelial durante el embarazo puede explicar los siguientes mecanismos de la fisiología obstetrica:

1º. La refractariedad a los vasoconstrictores circulantes.

2º. La hiperfiltración glomerular.

3º. El remodelamiento especial del circuito vascular fetoplacentario, hay pérdida de la inervación autónoma y disminución de la muscularización de las arterias espirales .

4º. La hemorreologia circulatoria funicular.

Adicionalmente es tentativo especular qué el ON sintetizado a nivel miometrial puede participar en la quiescencia uterina presente durante el embarazo, la cual termina para iniciar el trabajo de parto. Para resumir, la sintesis y la actividad del ON endotelial está aumentada desde muy temprano durante la gestación. Pero probablemente la sintasa inducible localizada de manera clásica en los macrófagos, debe estar disminuida en su actividad durante la gestación.

LA INMUNOMODULACION GESTACIONAL:

Un fenómeno regulado por citokinas

El éxito inmunológico del embarazo radica en un balance linfocitario a favor de citokinas TH2. La actividad de linfocitos TH1, probablemente está bloqueada una vez se instala la barrera celular hematoplacentaria. Esta actividad está reactivada durante el trabajo de parto. En este momento depende de mecanismos despertados desde la inmunocompetencia fetal. Las citokinas clásicas TH1 son: El factor de necrosis tumoral (FNT), el Interferon y la Interleukina 2 (Il-2).

La administración de estas citokinas, ó la elevación endógena de ellas por mecanismos no esclarecidos, conducen a un pésimo pronóstico gestacional. Una explicación plausible para el paradigma TH1-TH2 ha sido asignada a la actividad de Progesterona vs. Relaxina: La primera modula una respuesta decidual TH2 y la segunda una respuesta TH1. El endotelio participa de manera muy activa en el diálogo molecular entre las citokinas y el reclutamiento de células inflamatorias.

Esta es una propiedad ostensible de todos los endotelios venulares, comportamiento hiperactivo durante el curso clínico del síndrome HELLP, donde la noxa endotelial principal se localiza en el sinusoide hepático. De esta manera la célula endotelial es un efector importante para modular la expresión de antígenos, las moleculas de adhesividad celular, la respuesta diapedésica leucocitaria, los factores angiogenéticos etc.

Todas estas funciones deben ser moduladas de manera específica durante el embarazo para evitar la expresión de antígenos de histocompatibilidad trofoblástico, la migración trofoblástica, la apoptosis placentaria etc . Además, el endotelio puede también sintetizar citokinas de manera directa. Comportarse como una célula inflamatoria secretora de sustancias paracrinas. Por ejemplo, la barrera hematoplacentaria, conformada por una película endotelial fetal, en contacto con sincitiotrofoblasto, puede producir Interleukina 10, sustancia potente para suprimir la respuesta citolítica TH1.

EL EMBARAZO: Un estado trombofílico benigno?

Siempre la gestación ha sido considerada como un momento biológico pre-trombótico. Las explicaciones bioquímicas son muy claras: Con escasas exepciones todos los factores de coagulación sintetizados en el hígado materno están aumentados, adicionalmente la placenta es capaz de sintetizar inhibidores del plasminógeno, que disminuyen de manera importante la fibrinólisis durante el embarazo. Esta clásica hipercoagulabilidad del embarazo, no explica la cifra baja de fenómenos trombóticos clínicos durante la gestación. No es lógico, considerar qué durante 40 semanas se prepare la actividad exagerada de la coagulación, que se necesita cuando ocurre el alumbramiento.

De esta manera, el equilibrio procoagulante-anticoagulante, que garantiza el éxito reológico del espacio intervelloso, y por ende la respiración fetal depende de la indemnidad endotelial y probablemente de la síntesis decidual y trofoblástica de factores anticoagulantes naturales como el Péptido asociado al embarazo (PPA-P) y la Annexina.

Es fundamental la mínima expresión de receptores para Selectina P y trombomodulina a nivel de la membrana endotelial durante el embarazo, para evitar una tendencia trombofílica durante el embarazo. El endotelio debe comportarse como un órgano eminentemente anti-trombótico durante la gestación.

Recordemos, la capacidad endotelial de almacenar en sus gránulos de Weibel-Palade, factor de Von Willebrand, el cúal es degranulado de manera significativa, durante la elevación fisiológica de Oxitocina, durante el periodo expulsivo del trabajo de parto. {mospagebreak title= Barrera microcirculatoria}

MODULACION DE LA BARRERA MICROCIRCULATORIA DE PERMEABILIDAD DURANTE LA GESTACION

Los endotelios de los territorios capilares de la economía materna regulan el tráfico de solutos y solventes desde el compartimento intravascular, hacia el intersticial. Este permanente equilibrio de tonicidad higroscópica intersticial define el volumen circulante efectivo qué debe repletar un territorio vascular expandido durante la gestación. Los endotelios capilares manifiestan una virtud estructural muy importante.

Están en contacto íntimo con células perivasculares de propiedades contráctiles: Los pericitos ó células de Rouget. Estas células mantienen prolongaciones celulares qué se adosan a la membrana endotelial y dependiendo del grado de contracción o relajación aumentan o disminuyen el tráfico intercelular capilar. Es frecuente encontrar edemas hacia el final del embarazo normal. Esto depende de un aumento del coeficiente de ultrafiltración capilar.

Quizás, esté determinado por la actividad pericitaria, por disminución de uniones intercelulares, o aumento de la tonicidad oncótica intersticial. Probablemente la barrera hematoplacentaria, posee importante capacidad de modular el contenido total de agua corporal fetal.

Es curioso recordar la gran capacidad de transporte pinocitósico vesicular, qué manifiesta el endotelio del cordón umbilical. La causa de una mayor permeabilidad capilar durante el embarazo es desconocida, existiendo múltiples candidatos putativos: Estrógenos, óxido nítrico, citokinas, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, inervación simpática, cininas etc. La mayor permeabilidad capilar encontrada durante la toxemia edematosa ha sido atribuida a un aumento considerable del factor de crecimiento vascular (VEGF) secretado por los endotelios o los pericitos.

LA PREECLAMPSIA UN MODELO DE "estrés oxidativo"

La preeclampsia es un síndrome polimórfico qué virtualmente puede afectar cualquier sistema de la economía materna. Desde hace 11 años, la entidad ha sido explicada en su fisiopatología como una endoteliopatía generalizada. Las evidencias clínicas y bioquímicas que explican la universal disfunción endotelial en el momento clínico y pre-clínico de la entidad son múltiples, pero el gran ausente es un candidato único que esclarezca el dilema eterno del denominado factor X.

Probablemente una sustancia fabricada endógenamente por el trofoblasto qué determina el daño endotelial. Un modelo actual para explicar el daño endotelial de la preeclampsia surge del aumento endógeno de radicales libres oxidativos: Radical hidroxil (HO), anion superóxido (O=), peróxido de Hidrógeno (H2O2) y anión peroxinitrito ( ONOO). Estos radicales libres actuan sobre ácidos grasos poliinsaturados o colesterol de las membranas celulares o lipoproteinas determinando disfunción y daño celular a nivel endotelial.

Esto probablemente ocurre cuando el organismo está menguado de su capacidad endógena de compensar síntesis de oxidantes mediante anti- oxidantes endógenos: Tocoferol, ascorbato, ácido úrico, bilirrubinas, ácido retinoico, selenio, ácido linoleico, magnesio entre otros.

La causa del estrés oxidativo exagerado qué durante el embarazo conduce a la preeclampsia probablemente sea multifactorial y debe implicar multiples mecanismos:

- Hipoxia trofoblástica.

- Hiperactividad de neutrófilos en el lecho placentario.

- Disonancia inmunológica con hiperactividad de citokinas inflamatorias.

- Daño tisular fetal.

- Deficiencia genética o nutricional de antioxidantes endógenos.

- Hiperlipidemia

- Síndrome de reperfusión tisular. {mospagebreak title=Daño Endotelial}

El daño endotelial encontrado durante el curso evolutivo de la preeclampsia explica las multiples manifestaciones del síndrome:

1º. La sensibilidad vascular a los constrictores. (Hipertensión arterial, isquemia tisular).

2º. Proteinuria.

3º. Edemas generalizados.

4º. RCIU: Existe un tráfico anormal de aminoácidos esenciales entre la madre y el feto.

5º. Trombocitopenia.

6º. Fragilidad eritrocitaria.

7º. Glomeruloendoteliosis.

8º. Aterosis placentaria.

9º. Aumento circulante de Antígeno relacionado con el factor Von Willebrand.

10º. Incremento de los niveles circulantes de fibronectina, endotelinas.

11º. Alteración en la síntesis de activador del plasminógeno tisular.

12º. Disminución de la Antitrombina III.

Existen medicamentos con potencial beneficio experimental para modular el daño oxidativo encontrado en la preeclampsia:

1º. Alopurinol, por su capacidad inhibitoria de la xantino.oxidasa.

2º. Gosypol, por su capacidad para inactivar radicales libres.

3º. N-acetilcisteina: Por su capacidad de estimular la glutation sintetasa.

4º. Inhibidores de la superóxido dimutasa.

5º. Vitamina E, A y C.

6º. Flavonoides y carvediol.

7º. Pentoxifilina.

Probablemente la mejor comprensión del daño endotelial presente durante el curso de la preeclampsia conduzca al encuentro de un fármaco mágico, quizás de la lista anterior, qué detenga la progresión de la enfermedad y permita el éxito, del fracaso actual de los tratamiento expectantes.

Alejandro Antonio Bautista Charry, MD.
Profesor Asociado.
Universidad Nacional de Colombia.
Departamento de Ginecología y Obstetricia.
Jefe del Servicio de Toxemias.
Instituto Materno Infantil. Bogotá
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