Riñón y Endotelio
Con los progresos de las terapias de reemplazo renal como la diálisis y el trasplante, los pacientes con IRC ya prácticamente no mueren por uremia, sino por enfermedad cardiovascular prematura, que alcanza una incidencia 20 veces más alta que en la población general. El descubrimiento de la vía L-arginina-óxido nítrico y del óxido nítrico (ON) como un factor relajante derivado del endotelio (FRDE), es uno de los principales logros científicos de las últimas dos décadas. Durante corto tiempo, diversas investigaciones y miles de publicaciones han definido los múltiples efectos del ON en la neuro-trasmisión, regulación cardiovascular, respuesta inmune, función sexual y la regulación de la función renal.
Hace 11 años Yanagisawa y col descubrieron la endotelina (ET), un potente vasoconstrictor y mitógeno involucrado en la patogénesis de enfermedades renales como la falla renal, glomerulonefritis, nefrotoxicidad por medicamentos, lesión de órgano blanco por HTA y DM, entre otras. Ha tenido gran interés el papel del sistema renina angiotensina (SRA) y en particular de la angiotensina II (AT II) en la fisiopatología renal, el cual estuvo dirigido hasta la década pasada solo hacia sus efectos hemodinámicos como vasopéptido.
El descubrimiento del efecto de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) para retardar la progresión de la enfermedad renal, le dio una nueva dimensión al entendimiento de los efectos no hemodinámicos de la AT II. En los últimos años la investigación sobre el endotelio ha sido numerosa y especialmente sobre dos de las sustancias producidas por el mismo: la endotelina y el óxido nítrico, importantes en la génesis de las enfermedades cardiovasculares y renales. En esta revisión se describirán los cambios de la función endotelial que ocurren en diferentes enfermedades renales.
GENERALIDADES
El balance entre las moléculas vasodilatadoras (ON) y vasoconstrictoras (ET, AT II), más que la concentración absoluta de las mismas, regula el efecto biológico de ellas y su implicación en la fisiopatología de las enfermedades renales. La presencia inadecuada de estas sustancias, ya sea en tiempo o en lugar, así como su disponibilidad en determinada circunstancia, es lo que hace que sean lesivas o protectoras para el órgano blanco. El ON es un vasodilatador con propiedades antiproliferativas, que mantiene la integridad vascular y previene el daño de los órganos blancos. Es una molécula con una amplia variedad de actividades, que se produce activamente en la médula y corteza renales y por tanto esta implicada desde el punto de vista fisiológico y fisiopatológico en muchas de las enfermedades renales (2). Por otra parte, la ET también se produce en diversas partes del riñón y ejerce varias acciones sobre el mismo.
PRODUCCIÓN Y ACCIONES DE LA ENDOTELINA EN EL RIÑÓN
La ET es el vasoconstrictor más potente conocido, ampliamente producido por las células endoteliales. Su liberación se estimula por agentes trombogénicos, citoquinas inflamatorias y factores físicos y se inhibe por agentes vasodilatadores y anticoagulantes como la heparina, bradiquinina, prostaciclina y el ON. La familia de las ETs se conforma por una serie de péptidos (ET-1, ET-2 y ET-3), de las cuales la ET-1 es la isoforma con mayor concentración e importancia a nivel renal. La ET-1 es producida por varias de las células renales y además se une a muchas de estas, siendo un potente modulador de la función renal. Esta bien definida la producción de endotelina en las diferentes partes que componen el riñón. Se sintetiza localmente y ejerce su acción de una manera paracrina o autocrina.
La ET se produce en la vasculatura renal y la isoforma más abundante es la ET-1, que actúa localmente para regular el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular. También se produce en menor cantidad en el glomérulo y en general en cualquier sitio de la nefrona. Las células endoteliales, epiteliales y mesangiales del glomérulo tienen la capacidad de sintetizar, de unirse y de responder a las acciones de la ET-1(3,8,9).
Los túbulos renales son un sitio importante de producción y acción de la ET. La ET-1 es capaz de regular la reabsorción de líquidos y electrolitos en varios segmentos del túbulo renal e interviene en otros procesos de trasporte célular. El principal sitio de producción de ET-1 y ET-3 es el túbulo colector, a nivel de la médula interna. Sus efectos biológicos en el riñón incluyen vasoconstricción, contracción de las células mesangiales, inhibición de la reabsorción de sodio y agua, aumento de la proliferación celular en el glomérulo y estimulo de acumulación de la matriz extracelular.
Muchos estudios han encontrado correlación entre la ET-1 y la fisiopatología de varias enfermedades renales, en especial las relacionadas con aumento excesivo de la vasoconstricción renal como la nefropatia isquémica, nefroesclerosis hipertensiva, nefrotoxicidad por ciclosporina A y por medio de contraste y la rabdomiolisis. La ET-1 también está relacionada con la proliferación celular en las glomerulonefritis inflamatorias. Así mismo, el aumento de la matriz extracelular y la fibrosis reguladas por la ET-1, ocurren en casos de IRC y nefropatia diabética, entre otros (3). Por todo esto, le ET está implicada en los mecanismos de inflamación crónica y en la progresión de la enfermedad renal (Tabla 2).
PRODUCCIÓN DE OXIDO NITRICO Y SINTETASA DE OXIDO NÍTRICO EN EL RIÑÓN
El ON, importante en la regulación de la microcirculación y en la inhibición de la adhesión plaquetaria, es sintetizado bajo circunstancias normales por la sintetasa del ON endotelial (eNOS) y la sintetasa neuronal (nNOS), algunas de las isoformas de esta enzima. Con inmunocitoquímica se ha identificado expresión de eNOS en las arterias intrarrenales, capilares glomerulares, arteriolas aferente y eferente y en la vasa recta.
También se ha demostrado su expresión en glomérulos, túbulo proximal y en los túbulos colectores. La inmunoreactividad de la nNOS se ha identificado en las fibras nerviosas del tejido conectivo perivascular, la mácula densa, los túbulos colectores corticales y la porción delgada del asa de Henle. La isoforma iNOS se expresa a lo largo de los túbulos renales, en especial alrededor de la parte gruesa ascendente del asa de Henle (Tabla 1).
En enfermedades renales como la nefritis lúpica, nefropatía IgA y en la nefropatía membranosa, se puede encontrar expresión de iNOS en las células mesangiales, el glomérulo y el intersticio renal ( 4,5,6). Diversos estudios en animales de experimentación, han demostrado que el ON está involucrado en la regulación de la reabsorción de bicarbonato o en la secreción de hidrogeniones en el túbulo contorneado proximal. Al parecer el ON estimula la activación del intercambiador Na+-H+ y por tanto, puede estar involucrado en los mecanismos de acidificación renal (7). {mospagebreak title=Endotelio en Diversas Patologias Renales}
ENDOTELIO EN DIVERSAS PATOLOGÍAS RENALES
El endotelio se ha visto comprometido en diversas enfermedades que en forma primaria o secundaria afectan el riñón como HTA, DM, enfermedad ateroesclerótica, síndrome hepatorenal, síndrome hemolítico urémico, entre otras, las cuales describiremos a continuación.
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
En condiciones fisiológicas, las células endoteliales a través de diversos factores liberados por ellas, mantienen la homeostasis vascular:
1) Regulando el tono vascular mediante el equilibrio entre los factores vasodilatadores y vasoconstrictores.
2) Controlando la proliferación y apoptosis de las células vasculares lisas.
3) Inhibiendo la agregación plaquetaria (Tabla 3).
4) Regulando la adhesión de monocitos.
5) Actuando como barrera para las macromoléculas y las células sanguíneas.
En la fisiopatología de la HTA están involucrados tres aspectos principales: el tono vascular anormal, anormalidades en la regulación del volumen y la sal y la remodelación de la pared vascular (3,8,10). Tanto el ON como la ET y la AT II, juegan un papel importante en estos mecanismos patogénicos (Tabla 2).
La HTA altera drásticamente el papel homeostático que ejerce el endotelio sobre la regulación de la función vascular. Esta disfunción endotelial se manifiesta por un deterioro de la vasodilatación dependiente del endotelio y por disminución de la producción basal de ON (10). La AT II a nivel renal produce mayor vasoconstricción de la arteriola eferente que de la aferente y por lo tanto aumento de la presión capilar glomerular.
El ON mantiene una mayor vasodilatación de la arteriola aferente. A diferencia de la AT II, el ON se produce continuamente y su efecto vasodilatador es constante. También contribuye a mantener el tono vascular en reposo y mantener la presión arterial normal, mientras que el principal papel fisiológico de la angiotensina II es aumentar el tono vascular en respuesta a la disminución del volumen y/o flujo sanguíneo.
El ON participa directamente en los mecanismos renales para la excreción de sal, al disminuir la reabsorción tubular de sodio o a través de la modulación del flujo sanguíneo a la médula renal. Por el contrario, la AT II tiene propiedades anti-natriuréticas. Existen otros factores vasoconstrictores derivados del endotelio como la ET - 1, el tromboxano y los aniones superóxido, producidos en respuesta a varios estímulos incluyendo hiperglicemia, isquemia, lipoproteínas oxidadas y AT II.
La ET-1 produce vasoconstricción de la arteriola aferente y eferente y así como otros vasoconstrictores, incrementa la concentración de calcio intracelular. La ET-1 causa disminución del flujo plasmático renal y de la filtración glomerular con aumento de la renina plasmática, activación del SRA y aumento de la AT II. Contrario a este efecto de la ET a nivel de los vasos sanguíneos, la producción de ET -1 en el túbulo renal aumenta la excreción de sodio y agua, favoreciendo la disminución de la presión arterial (PA), pero los estudios muestran que cuando hay antecedentes de HTA, se disminuye la producción local de ET -1 en el túbulo renal, disminuyendo así el mecanismo compensatorio (8,9).
En individuos con HTA se ha identificado una alteración en la relajación dependiente del endotelio, a través de bloqueo de la síntesis de ON o por inactivación de los genes de la sintetasa del ON. La disminución del ON, el aumento de ET y más aún, el disbalance entre AT II, ON, ET y la producción de aniones superóxido, pueden contribuir al desarrollo y mantenimiento de la HTA y a la remodelación vascular anormal. Cada vez existe más evidencia que los efectos del ON son modulados por cambios concomitantes en la síntesis o liberación de otros agentes vasoactivos, incluyendo la ET-1 y la AT II. La interacción entre ON y ET-1 parece ser más importante bajo condiciones patológicas que fisiológicas.
En conclusión, podemos decir que tanto el déficit de ON como el aumento de ET-1 y AT II, son factores importantes en la patogénesis de la HTA, en la sensibilidad individual a la sal y en el desarrollo de la lesión de órganos blanco por HTA (11). Las diferencias de morbimortalidad por HTA puede resultar al menos en parte, de una variación de la función endotelial en respuesta a la HTA.
La disfunción endotelial constituye un puente que conecta la HTA y el proceso ateroesclerótico y una vez este se ha desarrollado, podría participar en las complicaciones de la ateroesclerosis y en la aparición de la trombosis. El entender la relación existente entre HTA, daño de órgano blanco y el eje ON-ET-1-AT II, nos lleva a pensar que aquellos medicamentos antihipertensivos que disminuyen los niveles de PA y concomitantemente restauran el disbalance homeostático de estos agentes vasoactivos, van a ser más efectivos en prevenir o detener el daño de órgano blanco.
Autores:
ROBERTO D'ACHIARDI REY. M.D., FACP.
Internista - Nefrólogo.
Universidad del Rosario y Universidad de Cincinnati Profesor
Titular de Medicina - Pontificia Universidad Javeriana
Internista- Nefrólogo- Hospital San Ignacio Jefe del Servicio de Nefrología de la Clínica Shaio
Director Científico - Unidad Renal RTS - Clínica Shaio
ANGELA RIVERA FLOREZ. M.D. Internista - Nefróloga- Universidad Javeriana Nefróloga Unidad Renal El Bosque FMC y Nefróloga Asociación Colombiana de Diabetes{mospagebreak title=Bibliografía}
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