Envejecimiento y Endotelio
El envejecimiento desde el punto de vista molecular, genético y biológico implica un proceso irreversible el cual está determinado por componentes genéticos (programados), ambientales (adquiridos) y factores de riesgo cardiovascular (tradicionales y no tradicionales. (Tabla 1)
Tabla 1
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Todos los componentes del envejecimiento físico y cardiovascular tienen que ver con el órgano endotelio, por lo cual tiene vigencia la frase: "La edad de un individuo corresponde a la edad de sus arterias". Se ha demostrado ampliamente desde el estudio de Framingan que los factores de riesgo cardiovascular son aditivos en el desarrollo de cardiopatía isquémica y recientemente se han descrito otros factores llamados no tradicionales y que están relacionados en forma directa con el proceso aterogénico aumentándolo (envejecimiento vascular).
La clave para entender y prevenir hasta cierto punto el proceso aterosclerótico y trombogénico está en la comprensión y tratamiento de la disfunción y daño endotelial; circunstancia influenciada y determinada por los diversos factores de riesgo cardiovascular, pero también por el programa genético de cada individuo, el cual cursa paralelamente con los factores ambientales y de riesgo cardiovascular produciendo lesión endotelial.
Existe una programación genética en todos los seres vivos que determina y controla el proceso de envejecimiento dentro de una disfunción endotelial genéticamente programada y relacionada con la edad. La aterogénesis comienza desde que se inicia la vida y esto se hace evidente si analizamos el gráfico 1 en donde podemos observar la prevalencia de aterosclerosis coronaria en donantes sanos de corazones de diferentes edades.
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Se evidencia que por encima de los 50 años en individuos "sanos" existe una prevalencia de aterosclerosis coronaria del 85%, siendo esto el resultado de la disfunción endotelial. La aterogénesis es la consecuencia fundamental de un proceso inflamatorio crónico asociado al estrés oxidativo relacionado con la disfunción del endotelio. El evento inicial es la injuria y lesión del endotelio producidos por diversos factores como el envejecimiento normal, la hipertensión arterial, la dislipidemia, el tabaquismo, etc. Esto genera cambios aterotrombóticos y vasoconstrictores generados por el endotelio disfuncionante el cual estimula la formación de placas ateroscleróticas vulnerables e inestables las cuales finalmente se rompen dando por resultado la trombosis (El hombre no se muere por la aterosclerosis sinó por la trombosis).
En un individuo sin aparentes factores de riesgo las placas inestables se rompen diariamente en un 9%, con 2 factores (HTA + diabetes): 17% y en prevención secundaria un 79%. La investigación sobre los procesos fisiológicos e histológicos que tienen que ver con el envejecimiento y que están relacionados con el endotelio a definido que la característica primordial del envejecimiento es la disfunción endotelial a nivel molecular. El endotelio, como órgano de gran complejidad, es susceptible de deterioro en su función y estructura durante el proceso de envejecimiento, la disfunción endotelial es parte de este proceso y marca el inicio de él.
La disfunción eréctil se concibe hoy día como un marcador de disfunción endotelial y de riesgo cardiovascular ya que el endotelio disfuncionante no tiene una adecuada producción de óxido nítrico efectivo para producir relajación de las arterias cavernosas. Es conocido el aumento de la disfunción eréctil con la edad (52% después de los 40 años según el estudio de Massachussets y 53% en el estudio DENSA Colombo-Ecuato-Venezolano). La aterosclerosis es la resultante de la disminución en la producción y en la actividad del óxido nítrico por disfunción endotelial.
Diversos estudios in vitro confirman que el NO tiene la capacidad de inhibir la adhesión de monocitos y neutrófilos al endotelio, asimismo la interacción de las plaquetas con la pared del vaso sanguíneo además de disminuir la permeabilidad endotelial y el tono vascular, también inhibe la proliferación y migración de las células musculares lisas, simultáneamente se aumenta el efecto de la endotelina, molécula aterogénica, vasoconstrictora y protrombótica. La endotelina tiene un efecto importante sobre la angiogénesis, además de una acción mitogénica a través de su influencia sobre la expresión de proto-oncogenes. Por esta actividad mitogénica de la endotelina se ha visto su participación en la formación de tumores de la glía y en el aumento de la ateromatosis de las arterias cerebrales.
En las lesiones de la íntima se encuentran niveles elevados de endotelína, la cual tiene propiedades estimulantes del crecimiento y podría ser responsable de parte del proceso aterogénico relacionado con el envejecimiento. Se sabe que la producción de endotelina 1 aparece aumentada con la edad. La endotelina puede elevarse secundariamente a una lesión endotelial en un vaso aterosclerótico o también participar en la genesis del ateroma. También se ha demostrado que la máxima respuesta contráctil a la endotelina-1 disminuye con la madurez; es decir hay una relación inversa entre la producción y respuesta a la endotelina relacionada con el envejecimiento. {mospagebreak}
Durante la disfunción endotelial relacionada con el envejecimiento, se generan moléculas de adherencia en la superficie endotelial como VCAM-1, ICAM-1 y selectinas que favorecen la adhesión y migración de monocitos, los cuales quedan atrapados en la subíntima de la arteria; de la misma manera el Colesterol-LDL penetra al espacio subendotelial en donde sufre la transformación oxidativa por los radicales libres generados por el estrés oxidativo producto de la disfunción endotelial. Las LDL oxidadas estimulan la producción de factores pro inflamatorios y mitógenos por parte de los macrófagos entre los cuales se encuentran citoquinas, proteasas, interleukina-1, factor de necrosis tumoral y factor de crecimiento fibroblástico, generando daño y apoptosis de las células endoteliales, las cuales a su vez generan una intensa respuesta inflamatoria produciendo endotelima-1, factor quimiotáctico de monocitos, entre otros.
En forma simultanea el endotelio disminuye la producción de óxido nítrico por la interacción de este con los radicales superóxido que liberan los macrófagos y por su inhibición por los mediadores inflamatorios que disminuyen su síntesis en el endotelio. Finalmente se aumenta la permeabilidad vascular y la producción y adherencia de más células inflamatorias, proliferación de las células musculares lisas que han cambiado su fenotipo contráctil por un fenotipo sintético (síntesis de sustancias inflamatorias, mitóticas, factores de crecimiento, etc.). por lo cual aumentan la producción de matriz extracelular y migran hacia la intima.
El proceso concluye con la formación de la placa aterosclerótica vulnerable, constituida por un centro necrótico donde abundan lípidos extracelulares, células inflamatorias y macrófagos activos rodeados por una cápsula fibrosa con abundante actividad inflamatoria y con alto riesgo de ruptura. Los macrófagos que invaden la íntima también expresan en su superficie el factor tisular de tal forma que el endotelio que recubre las placas de ateroma tiene características procuagulantes, generando manifestaciones aterotrombóticas agudas especialmente producidas con la ruptura de la placa. Paradójicamente las placas vulnerables de mayor riesgo trombótico son las que tienen obstrucciones de menos del 50%.
El factor de necrosis tumoral (TNF) disminuye en gerontes; el TNF reduce el espasmo de as células endoteliales in vitro, además de regular la proliferación y la función del endotelio vascular. El TNF disminuye en las células endoteliales con la edad. El envejecimiento normal y patológico determina que el endotelio con los años se torne adherente, protrombótico y procuagulante, es decir los gerontes tendrán un endotelio "pegajoso". La disfunción endotelial producida por el envejecimiento es similar a la producida por los factores de riesgo cardiovascular conocidos (Tabla 1).
El equilibrio entre factores relajantes y vasoconstrictores producidos por el endotelio es modificado en la vejez, donde se evidencia un aumento del efecto de los factores vasoconstrictores (endotelina) y una disminución de los factores relajantes (óxido nítrico). El endotelio va a controlar los efectos o las respuestas de diferentes estímulos, sintetizando factores vasodilatadores, vasoconstrictores, anticoagulantes, protrombóticos, moléculas de adherencia, actividad inflamatoria, síntesis de elastina, glicosaminoglicanos, factores antiproliferativos, esto hace que los órganos vitales estén comprometidos o defendidos dependiendo si el endotelio está sano o enfermo (disfunción endotelial).
El ateroma y el envejecimiento arterial son dos procesos diferentes pero interactivos; hay un sinergismo entre el envejecimiento como factor de riesgo y la aterosclerosis cuando se observa la relación de la edad con el aumento de la permeabilidad endotelial hacia las macromoléculas; cuando existe una degradación de elástina con compromiso de proteoglicanos, presencia de células musculares y de células mononucleares que van a generar la aparición de la placa aterosclerótica. Con la edad aumenta la permeabilidad del endotelio vascular, también el transporte y la permeabilidad de los cationes está modulada por la edad de las células endoteliales, se sabe también que el depósito de fibras de tejido conectivo en el subendotelio aumenta con la edad.
En experimentos in viro se ha visto que las células endoteliales seniles reducen los procesos fisiológicos de a proliferación, migración y endotelización en respuesta a traumatismo o sin él. La senescencia está relacionada con la producción de cambios histológicos y moleculares en el endotelio que favorecen la aparición de enfermedad cardiovascular y la génesis tumoral. En las personas de edad el trauma sobre e endotelio ocasionado por diversos factores, favorece el proceso metastásico. En los gerontes el pericito del sistema nervioso central juega un papel importante en los procesos patológicos cerebro vasculares relacionados con el envejecimiento, de tal manera que la combinación del pericito, la célula endotelial, el astrocito y la neurona, integrantes de la barrera hematoencefálica pueden sufrir cambios patológicos en el proceso normal de envejecimiento y muy especialmente en la enfermedad de Alzheimer.
Los capilares retinianos en los humanos viejos, presentan una disminución progresiva del número de células por unidad de longitud, esta pérdida de endotelio en la retina comienza en la quinta década de a vida; entre la octava y novena décadas los vasos periféricos de la retina carecen de endotelio. Con la edad suceden cambios cariotípicos y fenotípicos en las células endoteliales humanas. Se ha informado trisomía del cromosoma 11 en cultivos de células endoteliales seniles y también un aumento del porcentaje de células polipoides Hay dos genes característicos de la célula endotelial que decrecen con la edad: Los genes que determinan el factor VIII (Von Willebrand) y la enzima convertidora de angiotensina
El decremento en la producción de prostaciclina relacionado con la edad, no se relaciona con el incremento de los lípidos peroxidados en función de la edad. La disminución de la síntesis de prostaciclina con la edad juega un papel importante en el desarrollo y avance de la trombosis y aterosclerosis. El endotelio senil es susceptible de daño por el plasma aterógeno, como son los productos tóxicos resultantes de la oxidación de los lípidos. El estrés oxidativo crónico disminuye la función de la barrera endotelial predisponiendo al proceso aterogénico. {mospagebreak}
Durante la menopausia, el descenso de los niveles de estrógenos produce un aumento de la relación Col-T/Col-HDL, se pierde el efecto vasodilatador independiente del endotelio, asimismo el efecto antiproliferativo de los estrógenos en receptores específicos del endotelio y células musculares lisas se vé disminuido, también disminuye la producción de NO en el endotelio vascular generando riesgo cardiovascular, se pierde además el efecto antioxidane directo de los estrógenos, que protegen de la injuria aterosclerótica, del estrés oxidativo y especialmente de la peroxidación lipídica, los estrógenos preservan la integridad estructural del endotelio y la ausencia de ellos aumenta el remodelamiento vascular aún en tejidos carentes de receptores estrogénicos.
Se sabe que los estrógenos modulan la recaptación presináptica de serotonina, también modulan los niveles de norepinefrina disminuyendo la actividad de la monoaminoxidasa, disminuyen el metabolismo de la dopamina, aumentan la actividad cerebral, los niveles de endorfinas, previenen la atrofia neuronal, revierten el daño inducido por glucocorticoides y estimulan los factores de crecimiento de los nervios, por tal razón reducen el riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer en mujeres postmenopáusicas que recibieron terapia de reemplazo estrogénica. Durante la menopausia hay una perdida importante de la masa ósea generando osteoporosis por falta de estrógenos, aparentemente la actividad osteoclástica y osteoblástica está modulada por receptores estrogénicos además de otras hormonas y concentraciones de factores locales y sistémicos. Se previenen un 50% de las fracturas en la post menopausia con la administración de estrógenos. Son controversiales los efectos de os estrógenos sobre la coagulación, en la postmenopausia se aumentan los niveles de fibrinógeno, y el inhibidor del activador del plasminógeno relacionados con coronariopatía y trombogenesis).
La terapia de reemplazo hormonal con estrógenos disminuye los niveles circulantes de fibrinógeno y del inhibidor de la activación plaquetaria, reduciendo también antitrombina III y proteina C, los cuales son antitrombóticos. La apoptosis es un evento fisiopatogénico común a numerosas enfermedades relacionadas con el envejecimiento y con la disfunción del endotelio. En biología molecular uno de los campos de mayor relevancia en investigación lo constituye la comprensión del proceso de muerte celular programada o apoptosis ya que el incremento o defecto del mismo tiene que ver con el desarrollo de muchas enfermedades usualmente relacionadas con el envejecimiento (Neoplasias, Alzheimer, Parkinson, cardiomiopatía dilatada idiopática, ICC, diabetes mellitus, tiroiditis de Haschimoto, artritis reumatoidea, etc,)
Uno de los factores que promueve la muerte de las células es el acortamiento de los telómeros de los cromosomas, este proceso depende de la expresión y actividad de la telomerasa, enzima que adiciona secuencias de nucleótidos en los extremos terminales de los telómeros; en consecuencia las células que expresan telomerasa (células tumorales) mantienen la integridad de sus cromosomas y adquieren la capacidad de inmortalizarse y reproducirse en forma indefinida . En algunas enfermedades cardiovasculares la apoptosis es el evento esencial y depende de la activación de la vía de las caspasas. Diversos estudios han identificado incremento de la expresión de caspasa 3 por parte de las células del músculo cardiaco en individuos con I.C.C. y cardiomiopatía dilatada.
En fecha reciente investigadores estdounidenses lograron la detención y regresión de lesiones del endotelio vascular mediante la inhibición de la expresión del gen antiapoptótico denominado bcl-x. La manipulación de la apoptosis es un campo promisorio para el desarrollo de nuevas alternativas terapéuticas para el manejo de un grán número de enfermedades y permitirá prolongar el ciclo de vida de las células y evitar o por lo menos modular el envejecimiento. La manipulación del endotelio a través de la ingenería genética, la biología molecular, antioxidantes, estatinas, calcioantagonistas, inhibidores de ECA, ácido acetil salicílico y otras sustancias, además de un adecuado estilo de vida, como son: la actividad física, nutrición adecuada y manejo del estrés: podrá aumentarle vida a los años y años a la vida con el desarrollo de tecnología suficiente para preservar la integridad del endotelio vascular y por ende manejar el proceso de envejecimiento desde la modificación de los genes involucrados hasta lograr disminuir o detener este proceso con el control total de la disfunción del endotelio.
Julián Coronel Arroyo, MD.
Director Dpto Medicina Interna Clínica Farallones - Cali
Catedrático Facultad de Ciencias de la Salud y Medicina Universidad Libre - Cali
Miembro de: Asociación Colombiana de Medicina Interna, Sociedad Colombiana de Cardiología, Colegio Panamericano de Endotelio, Sociedad Latinoamericana de Aterosclerosis
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LECTURAS RECOMENDADAS;
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