Estrés Oxidativo y Falla Cardíaca
MECANISMOS CELULARES Y MOLECULARES DE FALLA CARDIACA IMPLICADOS EN LA REMODELACIÓN MIOCÁRDICA
En los mecanismos implicados en la remodelación miocárdica juegan papel fundamental los mecanismos que participan en el incremento de la masa miocárdica, en la apoptosis y en la matriz extracelular(2). Los estímulos más importantes implicados en la iniciación de la remodelación miocárdica son estímulos mecánicos primariamente, sobrecarga sistólica, aumento de la resistencia periférica etc., y mecanismos claramente asociados al estimulo neuro-humoral del sistema nerviosos autonómico, a través de la norepinefrina y el estimulo a través del sistema renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA) Ver Figura # 1.
{mosimage}Figura # 1.
Estos estímulos descritos siempre tienen un mediador en el ámbito celular entre los mas implicados están la angiotensina II, Endotelina, Citoquinas inflamatorias, Especies de oxigeno reactivo(EOR), Oxido nítrico, Moléculas de adhesión e Integrinas, Ver Figura #2.
{mosimage}Figura #2.
DISFUNCIÓN ENDOTELIAL EN LA PATOGÉNESIS DE LA FALLA CARDIACA:
La patogénesis de la falla cardiaca esta determinada por una respuesta vascular y ventricular a una injuria miocárdica de cualquier etiología. El endotelio juega un importante papel en modular la progresión de la de la remodelación vascular y miocárdica , esta disfunción endotelial parece estar caracterizada por disminución de la síntesis endotelial de oxido nítrico y aumento en la producción de Endotelina-1, esta disfunción endotelial aunque no esta claramente definida, podría estar relacionada con incremento en el estrés oxidativo, activación neuro-humoral y de citoquinas. Ver Figura # 3.
{mosimage} Figura # 3.
RADICALES LIBRES DE OXIGENO:
Los radicales libres de oxigeno, son producidos por la reducción de oxigeno durante muchas reacciones celulares, y han sido implicados en la patogénesis de una gran variedad de enfermedades cardiovasculares y no cardiovasculares, con un aumento importante en la investigación del papel de los radicales libres en la falla cardiaca crónica. Los radicales libres han sido asociados con aterosclerosis coronaria(3), isquemia e injuria de reperfusión ("Stunning" = Aturdimiento)(4)(5).
Adicionalmente los radicales libres de oxigeno son importantes y esenciales en muchos procesos biológicos normales. Pero también pueden ser latamente destructivos si su producción y eliminación no son estrechamente controlados internamente por los procesos orgánicos que participan en este control. El Estrés Oxidativo podría entonces definirse como el imbalance entre la producción de radicales libres y los mecanismos protectores normales que los remueven.(6)
Generación de radicales Libres:
Los radicales Libres son producidos por la actividad de una gran variedad de oxidasas durante muchos procesos celulares normales. Los radicales libres son caracterizados por tener uno o más electrones no pareados los cuales hacen a estas moléculas mas reactivas que las correspondientes no radicales(7). Los radicales libres de oxigeno difieren de difieren de su origen, efecto y reactividad química.
Cuando dos radicales libres reaccionan, estos forman un no radical por la unión de sus electrones no pareados. Y la reacción un radical libre con un no radical puede generar una reacción en cadena que generara nuevos radicales libres(7) Dado que la mayoría de las moléculas en organismos vivientes son No -Radicales, y son por tanto estables, la reacción en cadena de radicales durante procesos metabólicos, puede ocurrir por exposición a radiación o incluso polución o cigarrillo(7). Los radicales libres pueden ser generados por disfunción del sistema de trasporte de electrones mitocondrial, la reacción de la xantina oxidasa, activación de neutrofilos, metabolismo del ácido araquidonico, y auto-oxidación de las catecolaminas. Existe un sinnúmero de especies de oxigeno reactivo. Ver Tabla 1
{mosimage}TABLA 1
RADICALES SUPEROXIDO (O2 º)
El radical superoxido es una forma reducida de oxigeno, producida por las células fagocíticas a fin de inactivar virus y bacterias, y también es producido por leucocitos, fibroblastos, y células del endotelio vascular. Este radical, es un importante transmisor de señales intracelulares las cuales participan en mecanismos de defensa por fagocitos activados.(7). La liberación excesiva de radicales superoxido ha sido implicada en la aterosclerosis(8), y como factor importante en el desarrollo de hipertensión arterial(9). PEROXIDO DE HIDRÓGENO (H2O2): Como Miembro de la familia de especie de oxigeno reactivos de no-radicales, no tiene un electrón no apareado pero es generado de un compuesto radical por ejemplo O2 º (superoxido). El peroxido de hidrógeno es también formado por algunas oxidasas como el ácido amino oxidasa, Xantina oxidasa, y la NADPH oxidasa (Figura # 4). Algunas de las funciones del peroxido de hidrógeno , incluye la regulación de genes especialmente estos controlados por el factor nuclear Kappa B (NF-kB)(7). Y la inducción de sobrecarga de calcio intracelular en cardiomiocitos para la presentación de disfunción cardiaca(10).
RADICALES HIDROXILO (OH º)
Es considerada como de las especies mas reactivas y de menor vida media. Este radical es generado por ionizacion de molécula de agua por radiación. H2O H º (Átomo de Hidrógeno) + OH º El radical Hidroxilo también puede ser generado por dos reacciones biológicas mayores :
a.) La reacción de FENTON:
En esta el H2O2 se descompone por aceptación de un electrón de la forma reducida de un ion metal :
Fe ++ + H2O2 Fe +++ + OH º + OH -
b). La reacción de HABER-WEISS:
Aquí el OH º es generado por la interacción de O2 º y H2O2 :
O2 º + H2O2 O2 + H2O + OH º
Cuando es generado el OH, se induce un significante daño en la célula, especialmente en las proteínas celulares , carbohidratos, lípidos y DNA, siendo además capaz de generar una reacción en cadena por iniciación de la peroxidacion lipidica. Ver Figura # 4.
OXIDO NITRICO (ON º) :
El oxido nítrico es un importante vasodilatador , neuro transmisor, es sintetizado del aminoácido L-Arginina por las células del endotelio vascular, fagocitos y ciertas células del cerebro. Por otro lado cuando el ON reacciona con moléculas de oxigeno, se produce dióxido de nitrógeno (NO2), y esto inicia la peroxidacion lipidica. El oxido nítrico es también toxico si este reacciona con aniones superoxido O2 º y generar peroxinitrito , una reacción que ha sido implicada en vasoconstricción de las células del músculo liso vascular , así como también en el proceso aterosclerotico (8,9,11,12).
PAPEL DEL HIERRO, EL COBRE Y EL SELENIO EN LA FORMACIÓN DE ESPECIES DE RADICALES LIBRES:
El hierro y el Cobre son considerados los mas comunes iones metal que catalizan la formación de especies de radicales libres de oxigeno vía la reacción de Fenton y Haber-Weiss descritas anteriormente. Ver Figura # 4. En el suero estos iones metales están unidos a proteínas tales como la transferrina, la ferritina y la ceruloplasmina, las cuales han demostrado una capacidad antioxidante 50 veces mayor que la capacidad de la vitamina E presente en el suero(7).
El Selenio es otro Ion metal con propiedades antioxidantes, el cual es abundante en el núcleo, el citosol seguido por la mitocondria y los microsomas. A este Ion se le conocen propiedades Anti-carcinogenicas posiblemente debido a su interferencia con la interacción Radicales libres de oxigeno y DNA(13). La importancia del selenio puede ser también observada por la optima actividad de la glutation peroxidasa dependiente del selenio una importante enzima antioxidante celular(7).
{mosimage} FIGURA # 4. {mospagebreak title= Mecanismos de Defensa}
MECANISMOS DE DEFENSA
PROTECTORES CONTRA LOS RADICALES LIBRES:
Existen tres mecanismos de defensa antioxidante contra la acción deletérea de los radicales libres así ver Figura # 5: 1. Bloqueo de la iniciación de la formación de radicales libres. 2. Interrupción de la progresión de reacción en cadena de la formación de radicales libres. 3. Inactivación y limpieza de radicales libres.
{mosimage} Figura # 5
En la Figura # 5 los ligadores de iones metal, convierten a los metales en no disponibles para las reacciones de radicales dependientes de metales. La transferrina une el Fe +++ (Forma ferrica) , y la ceruloplasmina no solamente une al cobre sino que también convierte el hierro de la forma Fe++ (Ferrosa) a la forma Fe+++(Ferrica), y en este estado de forma ferrica no puede entrar a la reacción de Fenton para generar radicales libres. La Haptoglobina absorbe hemoglobina libre y así la protege de una adicional degradación que traería mayor liberación de hierro libre(6).
Antioxidantes solubles en membranas lipidicas, popularmente conocidos como vitaminas antioxidantes, o rompedoras de cadena, ellas se sitúan dentro de la membrana y limpian de radicales libres rompiendo así la reacción en cadena que esta atacando la membrana a la cual ellas están unidas. Las mas estudiadas son: Vitamina E ( Alfa tocoferol) Vitamina A (Beta Caroteno) y Vitamina C ( Ac Ascórbico).
Defensas enzimáticas Intracelulares (Ver Fig # 5) :
La Superoxido Dismutasa es la enzima antioxidante intracelular mas importante, y convierte superoxido a peroxido de hidrógeno rápida y específicamente La Catalasa localizada en el peroxisoma de la mayoría de las células, descompone el peroxido de hidrógeno a agua y oxigeno. Otro sistema de defensa enzimático intracelular, es la Glutation peroxidasa, una proteína que contiene selenio, que cataliza la reacción de reducir glutation (GSH) para liberar hidrógeno de los radicales hidroxilo y peroxido de hidrógeno formando agua.
2GSH + 2OH º GSSG + 2 H2O 2GSH + H2O2 GSSG + 2H2O
El mantenimiento de un adecuado nivel de Glutation reducido (GSH), es esencial, este es el papel de la NADPH dependiente de la glutation reductasa(6).
BLANCOS MOLECULARES DE LOS RADICALES LIBRES:
Los Blancos moleculares de los radicales libres son:
1. Membranas lipidicas.
2. Proteínas Celulares .
3. DNA.
Los Radicales libres reaccionan con los ácidos grasos poliinsaturados de la membrana celular a formar radicales lipidicos, estos radicales lipidicos reaccionan luego con oxigeno a formar un radical peroxilo , una especie reactiva capaz de sustraer hidrógeno de cadenas de ácidos grasos adyacentes así generando una reacción en cadena de la peroxidacion lipidica .
Esta peroxidacion lipidica es una serie compleja de reacciones que resultan en múltiples productos de degradación ( Alkalans ej: Malonaldehido) , Alkanes ej: Pentane y etane), y radicales peroxil que pueden reiniciar una nueva ronda de peroxidacion lipidica. La Bi-capa fosfolipidica de la membrana celular, la cual tiene abundantes ácidos grasos poliinsaturados, es altamente vulnerable al daño mediado por radicales libres. Todo esto lleva a una alteración de la estructura de membrana y a su función alterándose la fluidez de la membrana y su permeabilidad, generando disfunción celular y posteriormente la muerte celular (Figura # 6).
{mosimage}Figura # 6
A nivel de las proteína celulares, estas como Blanco molecular de los radicales libres, (Ver Fig. # 7). Las moléculas que contienen sulfuro son particularmente reactivas a los radicales libres y es por esto que proteínas que contienen tryptofano, Tiroxina, Fenilalanina, Histidina, Metionina, Cisteina son altamente susceptibles al daño por radicales libres. Así la naturaleza del daño mediado por radicales libres depende de la composición de los aminoácidos de las proteínas, llevando a resultados devastadores , en la función enzimática, el trasporte iónico, la generación de energía , y una vez dañadas estas proteínas se cae en una hidrólisis acelerada, llevando a una destrucción o degradación tisular. Ver Figura # 7.
{mosimage}Figura # 7.
A nivel del DNA, los radicales hidroxilo median el daño asociado con el estrés oxidativo(6), estos radicales modifican las bases moleculares y la deoxiribosa, e induce ruptura del DNA. Esto lleva a un desarreglo metabólico o a una muerte celular (Ver Figura # 8)
{mosimage}Figura # 8
En síntesis el estrés oxidativo como se denominó anteriormente , resulta como consecuencia de un incremento en la formación de especie de oxigeno reactivo y / o disminución de la reserva antioxidante ( Ver Figura # 9).
{mosimage}Figura # 9
PAPEL DE LOS RADICALES LIBRES EN LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR:
Aunque el estrés oxidativo ocurre en diferentes tipos de enfermedad cardiovascular, relación causa efecto no ha sido claramente delimitada. La producción incrementada de especies de oxigeno reactivos, bajo varias condiciones de procesos inflamatorios esta aun pobremente entendida. El estimulo para muchas de las alteraciones generadas por la sobreproducción de radicales libres podría variar de una enfermedad a otra(7). Figura # 10.
{mosimage}Figura # 10
SNA: Sistema nervioso simpático
SRAA: Sistema renina angiotensina aldosterona.{mospagebreak title= Cardiomiopatías}
Papel del sistema extracardiaco y extravascular en la génesis del estrés oxidativo y el desarrollo de anormalidades cardiovasculares.
Cardiomiopatia inducida por catecolaminas:
La cardiomiopatia inducida por catecolaminas es de origen multifactorial, que involucra sobrecarga de calcio intracelular, y el efecto de los productos finales de la auto-oxidación de las catecolaminas(14). Los defectos inducidos están representados por daño en el metabolismo cardiaco, hipertrofia miocitica, fibrosis , edema mitocondrial, y productos de auto-oxidación de catecolaminas como Adrenocromo, actúan en conjunto con las catecolaminas y son factores críticos en inducir cardiomiopatia(15). Y en iniciar necrosis miocárdica.
Estos efectos podrían ser mediados a través de la generación de radicales libres y su interacción con los grupos sulfidrilos(16). Hay suficiente evidencia para el papel de la activación del sistema simpático en el estrés oxidativo. El tratamiento con Vitamina E, reduce la incidencia de arritmias cardiacas inducidas por catecolaminas(15) El mecanismo por el cual el sistema nervioso autonómico podría inducir estrés oxidativo parece ser la auto-oxidación de las catecolaminas.
CARDIOMIOPATIA DIABÉTICA:
Se ha sugerido que el estrés oxidativo esta implicado en la patogénesis de la cardiomiopatia diabética (17), en esta ratas diabéticas inducidas por streptozotocin , la disfunción cardiaca fue acompañada por un incremento del estrés oxidativo, reflejada por una disminución de la actividad miocárdica de la superoxido dismutasa y de la glutation peroxidasa. El tratamiento de estos animales diabéticos, con probucol, un hipolipemiante con propiedades antioxidantes, o con Vitamina E mejoro la función cardiaca y redujo el estrés oxidativo y aumento la acción de la insulina(17)
CARDIOMIOPATIA INDUCIDA POR ADRIAMICINA:
La adriamicina (Doxorubicina), es un efectivo antibiótico anti-tumoral, que ha sido implicado en el desarrollo de cardiomiopatia y falla cardiaca congestiva(18) Causada por estrés oxidativo. Ha y evidencia de una incrementada producción de radicales libres, peroxidacion lipidica, y disminución de los niveles de actividad de glutation peroxidasa (19). Entre los efectos tóxicos de la adriamicina están la inducción de lesiones del DNA dependientes de radicales.
La cual podría ser la responsable para la alteración de la síntesis de proteínas esenciales, en la fase tardía de la cardiomiopatia, apoptosis y necrosis(20). El probucol protege al corazón contra la cardiomiopatia inducida por adriamicina mejorando la función cardiaca y los mecanismos de defensa antioxidante sin una interferencia con las propiedades anti-tumorales de la adriamicina(21).Se ha observado algún efecto protector con la vitamina E y con la melatonina en ratas.
HIPERTROFIA Y FALLA CARDIACA:
La hipertrofia inducida por sobrecarga de presión , se ha demostrado que protege contra los efectos deletéreos de la generación de radicales libres durante hipoxia-reoxigenacion en corazones de ratas(22). Estos estudios sugieren que los corazones hipertrofiados son capaces de manejar el estrés oxidativo posiblemente debido a una regulación aumentada de las reservas antioxidantes endógenas.(23). Durante la fase de transición de la hipertrofia a la falla cardiaca, un incremento del estrés oxidativo fue evidente del retardado desarrollo de falla cardiaca después de tratamiento con vitamina E (24).
A pesar de estos datos no se observaron efectos en el estudio HOPE en pacientes de alto riesgo cardiovascular quienes fueron tratados con 400 UI de vitamina E(25), hay que considerar que en este estudio no se uso ningún parámetro para medir estrés oxidativo. Un desequilibrio entre el estrés oxidativo y los mecanismos de defensa se han correlacionado con el desarrollo de anormalidades cardiacas a diferentes etapas de falla inducida por infarto de miocardio(26) La producción incrementada de especies de oxigeno reactivos, aniones superoxidos, radicales hidroxilo, y niveles de malónaldehído (MDA), se han demostrado su ocurrencia en pacientes con falla cardiaca(27).
Estos pacientes muestran hallazgos de estrés oxidativo, por una significativa disminución de superoxido dismutasa , catalasas y actividad de glutation peroxidasa. El pre-tratamiento con vitamina E redujo significativamente el estrés oxidativo y aumento los mecanismos de defensa en el corazón en falla(28) . El Carvedilol un beta bloqueador y antihipertensivo , redujo la morbi-mortalidad cardiovascular en pacientes con falla cardiaca(29), un posible mecanismo de acción de este agente pueden ser sus propiedades antioxidantes y la inhibición de la oxidación de la norepinefrina.
CONCLUSIÓN :
El estrés oxidativo juega un importante papel en las funciones del sistema cardiovascular tanto en la salud como en la enfermedad . El tratamiento o la intervención temprana en el proceso del estrés oxidativo, puede tener implicaciones terapéuticas muy importante con grandes beneficios en la morbi-mortalidad cardiovascular especialmente en el manejo de la falla cardiaca.
Efraín Alonso Gómez López, MD.
Jefe Falla Cardiaca y Trasplantes
Clínica Shaio, Bogotá, Colombia {mospagebreak title= Referencias}
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