Cardiología y Endotelio

QUE ES UN RADICAL LIBRE?

Es cualquier especie química capaz de existencia independiente y que contiene uno o más electrones no pareados. Esto conlleva a propiedades de atracción paramagnética y hace además que estas especies sean muy reactivas, comportándose como verdaderos misiles biológicos, ya que no requieren receptores específicos para cumplir su acción, sino que atacan o inestabilizan todo lo que encuentren al frente, no solo moléculas sino estructuras (acidos nucleicos, membranas etc). Sin embargo, estas acciones pueden ser reversibles.

COMO SE FORMA UN RADICAL LIBRE?

Se puede formar por la pérdida o ganancia de un electrón a partir de un no radical. Lo anterior puede suceder cuando se rompe un enlace covalente, quedándose un electrón compartido en cada átomo (fisión homolítica).Este proceso consume energía la cual puede ser aportada mediante radiación electromagnética, calor o substancias químicas.

CONCEPTO DE OXIDACION Y REDUCCIÓN

Oxidación consiste en un proceso de pérdida de electrones por un átomo o molécula. Reducción: ganancia de electrones por un átomo o molécula. Agente oxidante: es capaz de absorber electrones de la molécula a la cual oxida Agente reductor: es un donador de electrones. Agente antioxidante: aquel que en bajas concentraciones retarde la oxidación del substrato.

ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO

Desde el punto de vista fisiopatológico tienen interés las siguientes:

Superxido.

-Involucrado en procesos de autoxidacin.

Perhidroxi.

 -Radical libre liposoluble

Peróxido de Hidrógeno.

-Tóxico sobre mitocondrias y el DNA. Ocasiona disbalance autonómico entre receptores muscarínicos (constrictores) y receptores ß(vasorelajadores) a favor de los mucarínicos, especialmente a nivel del tracto respiratorio.

Hidroxilo.

 -Uno de los más reactivos.Tiene una acción directa sobre DNA. Ha sido llamado el pequeño cancerígeno.Se involucra en el proceso de peroxidación lipídica y en la ecuación de Fenton (magnificación del daño tisular en presencia de iones metálicos).

Alcoxi y Pperoxi.

-Involucrados en la peroxidación lipídica.

Hipocloroso.

-Producido por la mieloperoxidasa en polimorfonucleares activados. Tiene un gran papel en el daño tisular directo y a distancia en el proceso de inflamación.

Oxido nítrico.

-Es un gas hiporeactivo y de vida media ultracorta (5-10 segundos) Desempeña un papel benéfico, principalmente vasodilatador, antiadherente y antiagregante plaquetario. Es antimitógeno y además responsable en gran parte del tono vascular, manteniéndolo en estado vasodilatador. Es producido constantemente en el endotelio sano. Es producido a partir de la L-Arginina mediante una enzima no ATP dependiente: la NO synthasa constitutiva.

El endotelio disfuncionante, como primera ,manifestación, deja de producir Oxido Nítrico lo cual ocasiona predominio de otras moléculas producidas por el encdotelio: ECA tisular, Endotelina I (el vasoconstrictor más potente hasta la fecha conocido y prostaglandinas, especialmente PGH2).

El endotelio en presencia de citoquinas expresa la isoenzima NO synthasa inducible, la cual produce enormes cantidades de NO, produciendo ya efectos adversos, principalmente vasodilatación o plejia vascular y efecto inotrópico negativo, como sucede típicamente en el shock séptico.

Peroxinitrito.

- Producido cuando hay un disbalance entre el NO y radical superóxido. En exceso, es tóxico e incluso letal para la propia célula alterando el DNA Citocromo P 450.-Producido por las mitocondrias y muy importante en el papel de oxidación de xenobióticos.

RADICALES LIBRES EN PATOLOGIA HUMANA

Como ya se mencionó los radicales libres tienen la capacidad de dañar, reversible o irreversiblemente compuestos bioquímicos tales como: ácidos nucleicos, proteínas y aminoácidos libres, lípidos, lipoproteínas, carbohidratos y macromoléculas de tejido conectivo. Ahora bien, estas alteraciones se manifiestan como disfunción de membrana o del metabolismo y/o en la expresión genética. Finalmente, los radicales libres pueden - y lo hacen fácilmente- amplificar o mediar la respuesta a toxinas.

INTERACCION DE LOS RADICALES LIBRES

Es muy importante tener en mente el hecho de que los radicales libres, son hipereactivos y se buscan entre sí para formar otras moléculas.Es así como se ha descrito en la ecuacíón de Haber-Weiss, en la cual el peróxido de hidrógeno reacciona con el oxigeno originando radical hidroxilo. A su vez, el radical hidroxilo, en presencia de hierro produce una amplificación del daño celular (ecuación de Fenton).

DAÑO PRIMARIO POR RADICALES LIBRES

Los radicales libres ocasionan daño primario por diferentes mecanismos moleculares, siendo los más sobresalientes la deplección de la forma reducida del dinucleótido de nicotinamida-adenina (NADH, a partir de la NADH oxidasa) , disminución del glutatión reducido (GSH) disminución del adenosina trifosfato (ATP) y ocasionando finalmente un aumento del Ca++ en el citosol (se produce una verdadera cito-calcinosis).Este proceso de daño primario se sucede en condiciones de estés oxidativo (disbalance entre oxidantes y antioxidantes)

FUENTES DE RADICALES LIBRES

Los radicales libres son producidos tanto endógena como exógenamente. Entra las fuentes exógenas, las más relevantes son las sustancias con acción oxidación-reducción (ciclo-redox) como el paraquat, diquat, aloxano, doxorubicina etc.; oxidación de drogas (tetracloruro de carbono, paracetamol); tabaquismo; radiación ionizante; luz solar; shock de calor y las substancias que oxidan el glutation. El organismo humano tiene endógenamente múltiples fuentes que dan origen a las especies reactivas de oxigeno. Se producen a nivel de la cadena de transporte de electrones en la mitocondria, en la cadena de transporte de electrones microsomal y a nivel de los cloroplastos. Son producidos principalmente por células endoteliales, leucocitos, macrófagos, y en general, se producen como un desecho metabólico.{mospagebreak title=Antioxidantes}

ANTIOXIDANTES

Se define como antioxidante a cualquier sustancia o molécula que en pequeñas concentraciones retarde o inhiba la oxidación de un sustrato, o que disminuya la concentración local de O2, o que prevenga la formación de radicales libres, o que ligue metales antes de que unan con el radical hidroxilo. También a cualquier sustsancia que barra radicales libres, o finalmente, cualquier especie química que rompa cadenas de peroxidación (fenoles o aminas aromáticas). Para tal fin, el organismo humano está dotado de defensas antioxidantes y otras que han sido sintetizadas por el hombre.

DEFENSAS ANTIOXIDANTES

-De estas, las más importantes son la superoxidodismutasa, Coenzima Q10, ß-caroteno, tocoferoles, ácido úrico,el alopurinol, los fármacos IECAS, calcioantagonsitas dihidropiridínicos, los inhibidores de receptores de angiotensina, el ácido ascórbico, el Ginko Biloba (EGb 761) las substancias quelantes, el selenio y la N-acetilcisteina, entre otros.

SUBSTANCIAS ANTIOXIDANTES INTRACELULARES:

El organismo está dotado de una serie de enzimas antioxidantes que contraregulan un eventual exceso de especies reactivas de oxígeno, evitando el estrés oxidativo. Pero en caso de desbordamiento de los oxidantes, o la disminución o bloqueo de estas enzimas, generarán estrés oxidativo y el consiguiente daño endotelial.

Estas son:

• Superóxidodismutasa (SOD) Dismuta al radical superóxido Previene el estrés oxidativo.
• Catalasa.- Cataliza la reacción que convierte al radical superoxido en agua y oxígeno. Esta reacción se presenta básicamente a nivel de los peroxisomas)
• Glutatión peroxidasa.-Oxida H2O2 y peróxidos orgánicos Glutatión (GSH) -Básica e importantemente previene la peroxidación de membranas
• Radical sulfidrilo.-Actúa fundamentalmente como capturador o barredor de radicales libres.
• Coenzima Q10.-Desempeña un papel preponderante en el sistema de transporte de electrones mitocondrial (cadena respiratoria) , teniendo además un efecto muy favorable a nivel del metabolismo energético -especialmente en corazón. De depleta en el miocardio enfermo, especialmente en el tejido isquémico.

DEFENSAS ANTIOXIDANTES EXTRACELULARES

A nivel extracelular existen una serie de elementos que protegen al organismo contra el ataque del exceso de estrés oxidativo.

Entre otras, las más importantes son:

a)Transferrina-lactoferrina.Inhibe la peroxidación lipídica
b)Ceruloplasmina.Oxida Fe++ a Fe+++ sin producir radical OH. Inhibe la lipoxidación y es uno de los más potentes antioxidantes del plasma
c)Albúmina.-Liga Cobre y Hierro. Se le ha llamado antioxidante de sacrificio, ya que comparativamente entre su cantidad y su acción es mucha la diferencia
d)Haptoglobina-homopexina. Liga hemoglobina libre y grupo heme.
e)Acido úrico.Potente antioxidante endógeno.Inhibe la lipoxidación.
f)Glucosa.-Es un barredor (débil) de OH-.
g)Vitamina E.-Rompe reacciones de cadena. Es un potentísimo antioxidante al igual que un excelente barredor de radicales libres. Es el antioxidante más importante en el organismo (liposoluble) y como tal preserva membranas

CONDICIONES CLINICAS EN LAS CUALES SE HA RELACIONADO A LOS RADICALES LIBRES

Actualmente la lista de procesos patológicos en los cuales los radicales libres se cree que están estrechamente relacionados, está día a día en expansión. No se pretende aquí hacer una descripción de las diferentes entidades nosológicas. Simplemente se enumerarán las enfermedades en donde se ha demostrado su relación o asociación con las especies reactivas de oxigeno:

Insulto inflamatorio/inmune
Glomerulonefritis membranosa idiopática
Vasculitis
Hepatitis B y hepatitis por drogas
Enfermedades autoinmunes
Estados isquemia-reperfusión
Reacciones inducidas por drogas-toxinas
Sobrecarga de Hierro
Hemocromatosis idiopática Dietética
Talasemia
Otras anemias
Deficiencias nutricionales
Kwashiorkor.
Deficiencia de vitamina E
Alcohol
Corazón y sistema cardiovascular
Cardiomiopatáa alcohólica
Enfermedad Keshian (deficiencia selenio)
Ateroesclerosis
Eclampsia
Riñón
Síndrome nefrótico (anticuerpos antimembrana)
Nefrotoxicidad por aminoglucósidos
Nefrotoxicidad por metales pesados
Rechazo transplante renal
Tubo Digestivo
Pancreatitis por Acidos Grasos Libres
Insulto hepático por endotoxinas
Insulto hepático por CCl4
Diabetes inducida por aloxano
Articulaciones
Artritis reumatoida
Insulto por Radiacion
Envejecimiento
Alteraciones por envejecimiento prematuro(progeria)
Deficiencia inmunológica de la vejez
Cáncer
Enfermedad por amiloide
Compromiso de órganos simples
Eritrocitos:malaria
Protoporfirina
Anemia células falciformes.favismo.
Anemia Fanconi
Pulmón
Tabaquismo
Enfisema
Hiperoxia
Displasia broncopulmonar
Polución de oxidantes
Síndrome dificultad aguda respiratoria del adulto
Neumoconiosis Toxicidad por drogas (amiodarona )
Ojos Cataratogénesis
Hemorragia intraocular
Daño retiniano degenerativo
Retinopatía por inmadurez
Piel
Radiación solar
Insulto por hipertermia
Porfirias
Dermatitis de contacto
Síndrome de Bloom
Cerebro
Oxigeno hiperbárico
Neurotoxinas
Demencia senil
Enfermedad de Parkinson
Alzhaimer
Potenciación de daño por accidente cerebrovascular y por trauma cerebral
Encefalomielitis alérgica.
Enfermedades desmielinizantes
Sindrome ataxia-telangiectasia
Abetalipoproteinemia
Sobrecarga de aluminio {mospagebreak title= Radicales Libres y Aterogenesis}

RADICALES LIBRES Y ATEROGENESIS

La enfermedad aterosclerótica causa anualmente más muertos en EEUU que todos los soldados que murieron durante las 5 grandes guerras en las cuales intervino ese país durante el siglo pasado-.

Es la primer causa de muerte en el mundo occidental y la segunda en Colombia, después de la muerte violenta. El endotelio juega un papel preponderante en el inicio y las complicaciones de esta enfermedad y en donde la peroxidación lipídica de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) es la causa desencadenante. Se sabe que el colesterol LDL es el causante directo e inicial de la cascada aterogénica, aunque aún no se sabe cómo se inicia su oxidación, pero lo cierto es que la abstracción de un electrón sobre esta grasa poliinsaturada es ocasionada por un radical libre, especialmente ante la ausencia de substancias antioxidantes.

En la última década se ha destacado el papel del LDL oxidado frente al LDL nativo como el factor de mayor riesgo para etarosclerosis. Se ha demostrado que el Endotelio disfunciona antes de que pueda evidenciarse angiográficamente la placa aterosclerótica, produciéndose un cambio en su fenotipo y alterándose parte de sus funciones endocrinas autocrinas y paracrinas de equilibrio, y por otra, perdiendo esa propiedad de "portero selectivo", facilitando de cierta manera el tráfico celular de ciertas moléculas.

Una vez el LDL ha pasado al espacio subendotelial, es medianamente oxidado por radicales libres producidos por el mismo endotelio, el cual expresa además moléculas de adhesión (ELAM,VCAM, ICAM), al igual que la Proteína 1 Quimotáctica del Monocito(MCP-1) y el Factor Estimulador de Colonia del Macrófago, (MSCF) facilitando la adherencia de los monocitos al endotelio transformándose en el monocito-macrófago. Este monocito-macrófago completa la oxidación del LDL, el cual, una vez oxidado ya no es capaz de ligarse a su receptor nativo, sino que lo hace con un receptor "basurero" (scavenger) del monocito-macrófago. Este tipo de receptor no sufre el proceso de infraregulación (down regulation), permitiendo que entre libremente el LDL oxidado, hasta que literalmente la célula se "hinche" de colesterol oxidado, transformándose en célula espumosa, precursora de la estría grasa. A medida que estas células cargadas de grasa estallan, se inicia la formación del núcleo lipídico de la placa.

Concomitantemente, empieza la migración y proliferación del músculo liso, el cual va a constituir la capa fibrosa, que es a su vez la gran responsable de la estabilidad de la placa. Además de lo anterior, el colesterol LDL oxidado se comporta como una sustancia "extraña" al organismo (antigénica) y desencadena una respuesta inmuno-inflamatoria. Se cierra así el círculo del complejo proceso aterogénico: metabólico-inmuno-inflamatorio, influenciado por el medio ambiente y la carga genética. Fuerzas hemodinámicas, factores humorales o reológicos, pueden alterarla, ocasionado su fisura, fractura o ulceración, lo cual llevará a eventos coronarios agudos, manifiestados en forma de muerte súbita, infarto del miocardio o angina inestable.

Estos conocimientos plantean -por lo menos desde la óptica teórica- la potencial utilidad de sustancias antioxidantes como un paso concomitante y nuevo en el manejo del proceso aterosclerótico, no solo en su prevención primaria, sino de mayor impacto, en la prevención secundaria. El simple hecho de prevenir la oxidación del LDL alterará la cadena aterogénica, el proceso inmuno-inflamatorio y reducirá el impacto de los eventos coronarios agudos.

EVIDENCIA EPIDEMIOLOGICA DE LA CORRELACION ESTADO ANTIOXIDANTE Y EL RIESGO DE ENFERMEDAD CORONARIA

Estudios epidemiológicos han demostrado que en poblaciones con niveles plasmáticos altos de vitamina E se reduce significativamente la expresión clínica de enfermedad coronaria. El Health Profesional Follow-up involucró 3990 hombres los cuales tuvieron un seguimiento de 4 años. Ingesta progresivamente mayores de vitamina E se asoció a menor incidencia del riesgo relativo para enfermedad coronaria (enfermedad coronaria fatal, infarto no fatal, by-pass y angioplastia).

En este estudio, ingesta de ß-Caroteno estuvo inversamente relacionado el riesgo solo en fumadores. En otro estudio (Nurses Health Study), el consumo de suplementos de vitamina E se asoció con una reducción del 34% de enfermedad coronaria fatal o infarto del miocardio. Además de la prevención primaria, hay evidencia de que el consumo de antioxidantes liposolubles son benéficos para pacientes con enfermedad coronaria establecida.

En un reciente estudio publicado en Lancet de Marzo 23/96, el estudio CHAOS (Cambridge Heart Antioxidant Study), se muestra como el uso de vitamina E vs Placebo, en dosis de 800 mg/día, redujo en un 77% la aparición de infarto no fatal en pacientes que tenían diagnóstico comprobado de enfermedad coronaria, en un tiempo cercano a 200 días. Es este el primer estudio prospectivo y con población de un número importante( 2002) de pacientes.

El Estudio Hope analizó un IECA(ramipril) liposolube con vitamina E en el impacto de eventos cardiovasculares. La vitamina E no mostró beneficios, pero cabe hacer la salvedad que el grupo recibió vitamina E sintética, y lo que es más evidente, los IECAs son potentes antioxidantes (la angiotenina II es un poderoso oxidante), y ya estos habían hecho el papel de antioxidantes en estos enfermos de alto riesgo y con disfunción endotelial.

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y RADICALES LIBRES

Otro hecho de importancia en patología humana en relación a radicales libres es la gran vulnerabilidad del sistema nervioso central, ya que el cerebro es un tejido muy rico en lípidos poli-insaturados, contiene poca cantidad de superóxido dismutasa, de catalasa y de peroxidasa. Además el cerebro y la medula tienen concentraciones muy altas de hierro, facilitando la reacción de Fenton y por ende amplificando el daño tisular, tal como sucede en caso de hemorragia dentro del sistema nervioso central. El cerebro además es muy sensible a la reperfusión evento en el cual se liberan una serie de radicales libres y de aminoácidos exitatorios.

RADICALES LIBRES Y ENFERMEDADES DEL COLAGENO

También es sabido el gran papel que juegan los radicales libres en procesos patológicos del colágeno, en donde los polimorfonucleares activados (mediante complejos inmunes, activación del complemento, endotoxinas, cristales etc.), liberan radicales libres , se activa la vía del ácido araquidónico -liberando prostanoides: leucotrienos, tromboxano A2, prostaciclina etc.- y produciendo además mieloperoxidasa la cual en presencia de cloro forma cloraminas y ácido hipocloroso, otro radical libre muy potente, siendo responsable en gran parte de los efectos a distancia de la artritis reumatoidéa.

TABAQUISMO Y RADICALES LIBRES

El tabaquismo tiene dos fases: una gaseosa y otra de alquitrán.La fase gaseosa es eminentemente oxidante.La interaccion del óxido nítrico más el isopreno da origen a la formación de radicales libres.Estos actúan sobre la metionina produciéndose un efecto de inactivación del inhibidor de la à 1 antitripsina con el consiguiente daño pulmonar cuyo resultado final no es otro que el enfisema. A este mecanismo se le ha imputado la génesis de la EPOC. La fase de alquitrán es eminentemente reductora, en donde la semiquinona del tabaquismo interactúa con el oxígeno, dando origen a la aparición de radicales libres, especialmente radical hidroxilo en grandes cantidades, ocasiónando de esta manera daño directo al DNA con las consiguientes posibilidades de degenerar en cánacer. Finalmente, hay que destacar que esta fase es muy rica en metales, de ahí la potencialización del daño tisular, y el mecanismo que puede llevar fácilmente a la aparición del cáncer pulmonar.

INSUFICIENCIA CARDIACA Y RADICALES LIBRES

En la insuficiencia cardíaca congestiva hay una alteración en la contractilidad del músculo cardíaco, bien sea por pérdida de la masa muscular (cardiomiocitos), o por sobrecarga de presión y/o volumen, que genera finalmente remodelamiento (incluyendo fibrosis en la matriz extracelular), mediado por la expresión de proto-oncogenes (c-myc,s-jun, c-phos).

En la ICC en humanos se ha documentado aumento de prostaglandinas, y la formación de estas prostaglandinas genera radicales libres. Además, está ampliamente demostrado que en la ICC hay una hiperporoducción de norepinefrina circulante y local, y su auto-oxidación, genera radicales libres. Recientemente se ha demostrado que en la ICC avanzada (Clase funcional III-IV), hay una activación de la NO synthasa inducible. Esta enzima (No Ca++ ni ATP dependiente) genera cantidades muy importantes de Oxido Nitrico (de valores normales de nanomoles a picomoles), ejerciendo un efecto inotrópico negativo y una vasodilatación irreversible, fenómeno observado también en el shock séptico. {mospagebreak title=Radicales Libres y Envejecimiento}

RADICALES LIBRES Y ENVEJECIMIENTO

Experimentalmente se ha demostrado que dietas antioxidantes han aumentado la expectancia de vida hasta en un 20%.Como ya se dijo, la ateroesclerosis es un proceso que se inicia con la oxidación de las grasas polinsaturadas.Por otro lado la homocistinuria ocasiona aterogénesis precoz, precisamente por la liberación de radicales libres y homocistina mediante acción de la homocisteina.

Enfermos sometidos a diálisis crónica hacen igualmente aterogénesis precoz demostrándose aumento de la formación de radicales libres, uno de sus causas siendo la activación del C'5, activación de polimorfonucleares y liberación de radicales libres. Se ha imputado también un papel importante en la aterogénesis las concentraciones altas de aluminio en pacientes en diálisis crónica. En la enfermedad de Alzheimer existe un depósito de pigmentos de lipofuscina y de neuromelanina que representan el producto final de la destrucción de lípidos.

Otro de los problemas del envejecimiento es la deficiencia inmune. Experimentalmente se ha observado que los antioxidantes en dosis altas pueden aumentar la inmiunidad humoral y celular Igualmente otro problema del proceso de envejecimiento son los fenómenos de autoinmunidad.Se ha notado en los ancianos una clara disminución de las células "supressors" T, las cuales son mus sensibles a radicales libres. Finalmente, hay que destacar el hecho de que entre las abejas- genoma igual- ,las reinas viven seis veces más en relación a las obreras.

Quizás lo más interesante, es que las reinas se alimentan de jaléa real -antioxidante- mientras que las obreras no Existe igualmente una relación inversa entre la espectancia de vida de las especies y la intensidad del metabolismo. En especies en donde el metabolismo es muy rápido hay una captación mayor de oxigeno y por consiguiente mayor producción de radicales libres, y el tiempo de vida es menor. Animales de sangre fría -baja tasa metabólica- viven más que animales de sangre caliente. Igualmente, gente que maneja frecuencias cardíacas basales rápidas, duran menos que los que manejan frecuencias basales lentas (a mayor frecuencia cardíaca, mayor tasa metabólica y mayor producción de radicales libres)

RADICALES LIBRES Y CANCER

Substancias oxidantes en presencia de iones metálicos inician el proceso de peroxidación lipídica, y en este proceso se producen diferentes sustancias, algunos mutágenos y otros factores cancerígenos en diferentes tejidos, tales como los hidroperóxidos de ácidos grasos, hidroperóxido de colesterol, endoperóxidos, epóxidos de ácidos grasos y de colesterol, enoles y aldehídos, radicales alkoxi y radicales de oxígeno.Todas estas substancias tienen una acción directa sobre el DNA.

Sin embargo, las células de los mamíferos están protegidas del daño sobre el DNA mediante varios mecanismos como son:

1)el DNA está compartimentalizado lejos de las mitocondrias y de los peroxisomas;

2) la mayoría de DNA no reduplicante está rodeado de histonas

3) el daño del DNA puede ser reparado por sistemas enzimáticos eficientes y específicos.

El daño del DNA ocasionado por los radicales libres se acumula con el tiempo, de ahí que es justo en la tercera edad cuando hay mayor incidencia de cáncer. En la escala zoológica, las especies susceptibles al cáncer, al final de la expectancia de vida, el 30% han desarrollado cáncer. También se ha demostrado que los radicales libres pueden tener un efecto mutágeno ( y mitógeno) directo.

RADICALES LIBRES Y REPERFUSION-REOXIGENACION

Con el advenimiento y gran auge de la revascularización (By-pass, trombolisis, angioplastia, implante de stents, endarterectomía, etc.), se ha aprendido que estos procedimientos, al reoxigenar los tejidos previamente isquemicos, ocasionan una serie de alteraciones no tan benéficas como se esperaba en un principio. Es así como el "aturdimiento" miocárdico (disminución de la relajación o actividad lusitrópica del corazón) está mediada de manera muy importante por los radicales libres. Igualmente las arritmias por reperfusión -afortunadamente de bajo grado de letalidad- también son influenciadas por los radicales libres.El fenómeno de remodelamiento miocárdico post-infarto también está influenciado por la presencia de radicales libres.

El conocimiento de estos aspectos ha sugerido la posibilidad de prevenir estas consecuencias, empleando antioxidantes antes del procedimiento. Se ha imputado como mecanismo deletéreo de la reoxigenación precisamente la formación de radicales libres a partir de un estado de hipoxia. Los radicales libres producidos durante la reoxigenación se forman a partir de 3 fuentes:a nivel de la membrana celular de las mitocondrias, por las células endoteliales y por las células blancas. Se ha establecido que la xantina-oxidasa tiene además en efecto depresor miocárdico directo.

Con base en esto, el allopurinol, en algunos estudios ha mostrado efectos benéficos durante la fase aguda del infarto del miocardio, además de su acción como barredor de radicales libres. Los IECAs en varios estudios han demostrado gran eficacia en el remodelamiento, superviviencia, mejoría de la clase funcional y del número de reinfarto y de hospitalizaciones, muy seguramente potencializando su efecto inhibidor de le ECA (kininasa II, la cual inhibe la degradación de la bradikinina, restaurando o manteniendo la producción del NO). Este efecto potencializador puede estar influenciado por su acción antioxidante sobre la Angiotensina II como ya se mencionó anteriormente.

CALCIO Y RADICALES LIBRES

- Durante el estado isquemia-reperfusión, como ya se mencionó, se producen radicales libres. Estos a su vez, ocasionan inactivación enzimática y peroxidación lipídica, lo cual conjuntamente incide en el sarcolema dando como resultado una sobrecarga de calcio (por daño a los canales lentos tipo L).A su vez altera al retículo sarcoplasmático ocasionando daño a la homeostasis del calcio, desacoplando la fase excitación-contracción. Por otro lado, estos radicales libres van a ocasionar también daño a nivel de proteínas contráctiles aumentando la sensibilidad al calcio. Finalmente, a nivel de la matriz extracelular (colágeno), coadyuva al desacople mecánico. Sumando todo lo anterior, se va a traducir en una disfunción mecánica y lo que es peor, el aumento del calcio intracelular va a generar más producción de radicales libres, formándose un circulo vicioso (la paradoja del calcio).

PERSPECTIVAS CLINICAS DEL USO DE ANTIOXIDANTES

Desde el punto de vista molecular, fisdiopatológico, epidemiológico (estudios observacionales), y lógico, parece interesante que con los conocimientos nuevos aprendidos acerca del papel de los RL y concretamente del estrés oxidativo y su impacto en la disfunción endotelial y de otros órganos, podría pensarse en la utilidad del uso precoz o preventivo de los antioxidantes, o como terapia coadyuvante. Lamentablemente no hay, y seguramente nunca habrá, un "megaestudio" de más de 10.000 sujetos, doble-ciego-cruzado, aleatorizado, empleando Vitamina E o C -moléculas muy tradicionales y baratas- para poder tener conclusiones con base en " medicina basada en la evidencia". Este tipo de estudios no es atractivo para la Industria Farmacéutica.

Otra historia son los fàrmacos con acción antioxidante adicional ( probucol, IECAs, ARAs, Calcioantagonistas dihidropiridínicos, estatinas, trimetazidina, N-actilcisteína, glicazida etc) en los cuales en mayor o menor grado existe alguna evidencia de sus beneficios. Pero mientras no se demuestre que sean deletéreos, o que definitivamente la teoría oxidativa fue un sofisma o un epifenómeno sin repercusiones clínicas, afrontar o combatir el estés oxidativo en el individuo a riesgo o con evidente estado oxidativo (diabetes, tabaquismo, enfermedad coronaria etc), asociando antioxidantes o modificando el riesgo de estrés oxidativo, parece ser una acción que no debe ignorse. Por ahora, tan solo el tiempo tiene la respuesta!

Autor:

Enrique Melgarejo R.,MD Cardiólogo-Internista-Electrofisiólogo
Cardiología Clínica de Marly – Bogotá- Colombia
Ex Presidente Colegio Panamericano del Endotelio

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